Влияние Агалсидазы Альфа на кардиальное воспаление у пациентов с болезнью Фабри: исследование [18F]-ФДГ ПЭТ-МРТ

Визит 1. Скрининг На скрининге для потенциально подходящих пациентов после получения информированного согласия будут проверены критерии включения/исключения и определено участие в исследовании. Будут зарегистрированы демографические данные (дата рождения, пол), предыдущая и сопутствующая лекарственная терапия и соответствующая история болезни. Потребуются измерения роста, массы тела, показателей жизненно важных функций и лабораторные оценки. Женщинам детородного возраста будет проведен тест на беременность.

Визит 2. Базовое исследование При визите 2 у субъектов проводятся следующие базовые оценки

• Лабораторные исследования: ОАК+тромбоциты, лейкоцитарная формула, стандартная биохимия (кальций, неорганический фосфор, АМК, креатинин, глюкоза натощак, холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ), электролиты (Na, K, Cl), липидный профиль (триглицериды, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП), плазменный Lyso-GB3, NT-proBNP, тропонин T, высокочувствительный С-реактивный белок, СОЭ, интерлейкин 6, растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), рецептор фактора некроза опухоли 2 (TNFR2), общий анализ мочи с микроскопией, анализ мочи (микроальбумин, креатинин, микропротеин, общий), тестирование на антитела к агалсидазе альфа
• Сопутствующая лекарственная терапия
• Показатели жизненно важных функций, масса тела
• 12-канальная ЭКГ
• Опросник качества жизни
• ПЭТ-МРТ
• МЙБГ-сцинтиграфия сердца (не обязательная)
• Стандартная эхокардиография, включая стрейн-визуализацию

Двухмерная эхокардиография Стандартные двухмерные измерения (диастолические и систолические размеры ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки, объем левого предсердия и диаметр выносящего тракта ЛЖ) будут получены при положении пациентов на левом боку. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ будет рассчитана по методу Симпсона. Из апикального окна импульсно-допплеровский объем пробы 1-2 мм будет размещен на кончике митрального клапана, и скорости митрального кровотока за 5-10 сердечных циклов будут записаны. Скорости митрального притока трассируются, и будут получены следующие переменные: пиковая скорость раннего (E) и позднего (A) наполнения и время замедления скорости E-волны. Ударный объем (УО) будет измерен по диаметру выносящего тракта ЛЖ и импульсно-волновому допплеровскому сигналу, как описано ранее. Скорость митрального кольца будет измерена с помощью тканевой допплерографии в режиме импульсной волны. Фильтр будет установлен для исключения высокочастотного сигнала, а предел Найквиста будет скорректирован в диапазоне 15-20 см/с. Усиление и объем пробы будут минимизированы для получения четкого тканевого сигнала с минимальным фоновым шумом. Ранние диастолические (E') и систолические (S') скорости митрального кольца будут измерены из апикальной 4-камерной позиции с объемом пробы 2-5 мм, размещенным в септальном углу митрального кольца. Все данные будут храниться в цифровом виде, и измерения будут проводиться по завершении каждого исследования. Двухмерные эхокардиографические изображения из апикальных позиций в покое будут получены, оцифрованы, записаны и проанализированы для анализа движения стенки. С использованием специализированного программного обеспечения (EchoPAC PC) будут автоматически рассчитаны глобальный продольный стрейн ЛЖ (GLS), глобальный циркулярный стрейн ЛЖ (GCS) и глобальный радиальный стрейн ЛЖ (GRS). 2D стрейн - это недопплеровский метод оценки систолического стреина с использованием стандартных 2D acquisitions. GLS ЛЖ будет оценен в трех апикальных позициях, а GCS и GRS ЛЖ будут оценены на трех уровнях парастернальных короткоосевых позиций. Стрейн левого предсердия (ЛП) также будет оценен с помощью того же программного обеспечения.

Позитронно-эмиссионная томография - магнитно-резонансная томография сердца (ПЭТ-МРТ) Процедура ПЭТ-МРТ будет проводиться до и в течение 12 месяцев после начала ферментозаместительной терапии (ФЗТ). Все пациенты получают инструкции придерживаться высокожировой низкоуглеводной диеты накануне с ночным голоданием. Ввести внутривенно нефракционированный гепарин в дозе 50 ЕД/кг приблизительно за 15 минут до внутривенной инъекции 10-12 мКи 18F-ФДГ. Этот метод подходит для пациентов без каких-либо склонностей к кровотечениям. После 90-минутного периода накопления получают изображения сердца и части всего тела (от мозжечка до середины бедра) методом ПЭТ. Исследование F-18 ФДГ начинается после пероральной нагрузки глюкозой 50 грамм, введенной за один час до инъекции 370 МБк F-18 ФДГ. Одновременное кардиальное ПЭТ/МРТ исследование проводится на комбинированном ПЭТ/МРТ сканере (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Эрланген, Германия), начиная через один час после введения трассера. Изначально приобретается стандартная последовательность Диксона для коррекции ослабления. Впоследствии выполняются комплексные последовательности МРТ сердца (МРТ). Они включают кино-визуализацию с устойчивым состоянием свободной прецессии в двухкамерной, трехкамерной и четырехкамерной проекциях, а также в короткоосевых изображениях для обеспечения детальной оценки сердца. МРТ-перфузионная визуализация выполняется после введения гадолиниевого контраста, и проводятся исследования позднего гадолиниевого усиления (LGE) после контрастирования для детальной характеристики тканей. Статическая ПЭТ-визуализация миокарда с F-18 ФДГ приобретается одновременно во время МРТ-сканирования с использованием спискового режима в течение 30 минут. Максимальная толщина миокарда отмечается как 30 мм в конце диастолы на кино-МРТ. МРТ-перфузионная визуализация первого прохода указывает на снижение кровотока в миокарде, в то время как участки дефекта F-18 ФДГ соответствуют областям LGE, что указывает на фиброз миокарда. Сопоставьте данные ПЭТ и МРТ для оценки кардиомиопатии Фабри, включая оценку жизнеспособности миокарда, выявление ишемии и характеристику ткани.

Сцинтиграфия с 123I-мета-йодбензилгуанидином Сцинтиграфия с 123I-мета-йодбензилгуанидином (МЙБГ) будет проводиться до и в течение 12 месяцев после начала ФЗТ. Ожидается, что МЙБГ-сцинтиграфия предоставит информацию для определения наличия дисфункции сердечных симпатических нервов у пациентов с болезнью Фабри. (8, 9) Поскольку сообщается о снижении поглощения МЙБГ в нижнебоковой стенке по сравнению с передней перегородкой у пациентов с LGE нижнебоковой стенки при кардиомиопатии Фабри. Более того, МЙБГ-визуализация может играть уникальную роль в оценке риска развития желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти (ВСС).

МЙБГ-визуализация сердца будет проводиться в соответствии с текущим стандартом.(10, 11) Внутривенная доза 222 МБк 123I-МЙБГ будет введена медленной (1-2 мин) инъекцией через периферический венозный катетер после защиты щитовидной железы путем перорального приема 300 мг перхлората калия. Все изображения будут получены с использованием гамма-камеры Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Милуоки, Висконсин, США) через 15 (ранние) и 180 минут (поздние) после введения МЙБГ. Планарные изображения будут получены с коллиматором низкой энергии высокой разрешающей способности (LEHRS), энергетическим окном 159 кэВ ± 10%, матрицей изображения 256 × 256 и увеличением 1,0 (размер пикселя 2,21 мм) в течение 1,5 минут. ОФЭКТ-изображения будут получены по 180° орбите от правой передней косой до левой задней косой позиций с коллиматорами LEHRS, энергетическим окном 159 кэВ ± 10%, матрицей изображения 64 × 64, увеличением 1,28 (размер пикселя 6,9 мм) и 60 проекциями по 17 секунд на проекцию. Будут оценены отношение поглощения МЙБГ сердцем к средостению (H/M) и размер дефекта МЙБГ. МЙБГ-сцинтиграфия будет проводиться для вторичной конечной точки и не является обязательной для всех пациентов. Она проводится только у пациентов, которые дали согласие на тест.

Визит 3. 12 неделя лечения При визите 3 у субъектов проводятся следующие оценки

• Сопутствующая лекарственная терапия
• Лабораторные исследования: ОАК+тромбоциты, лейкоцитарная формула, стандартная биохимия (кальций, неорганический фосфор, АМК, креатинин, глюкоза натощак, холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ), электролиты (Na, K, Cl), плазменный Lyso-GB3, общий анализ мочи с микроскопией
• Показатели жизненно важных функций, масса тела
• 12-канальная ЭКГ
• Опросник качества жизни
• Мониторинг нежелательных явлений Визит 4. 24 неделя лечения При визите 4 у субъектов проводятся следующие оценки
• Сопутствующая лекарственная терапия
• Лабораторные исследования: ОАК+тромбоциты, лейкоцитарная формула, стандартная биохимия (кальций, неорганический фосфор, АМК, креатинин, глюкоза натощак, холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ), электролиты (Na, K, Cl), плазменный Lyso-GB3, NT-proBNP, тропонин T, СОЭ, общий анализ мочи с микроскопией
• Показатели жизненно важных функций, масса тела
• 12-канальная ЭКГ
• Опросник качества жизни
• Мониторинг нежелательных явлений

Визит 5. 52 неделя лечения (окончание исследования) При визите 5 у субъектов проводятся следующие заключительные оценки

• Лабораторные исследования: ОАК+тромбоциты, лейкоцитарная формула, стандартная биохимия (кальций, неорганический фосфор, АМК, креатинин, глюкоза натощак, холестерин, общий белок, альбумин, общий билирубин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ), электролиты (Na, K, Cl), липидный профиль (триглицериды, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП), плазменный Lyso-GB3, NT-proBNP, тропонин T, высокочувствительный С-реактивный белок, СОЭ, интерлейкин 6, растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), рецептор фактора некроза опухоли 2 (TNFR2), общий анализ мочи с микроскопией, анализ мочи (микроальбумин, креатинин, микропротеин, общий), тестирование на антитела к агалсидазе альфа
• Сопутствующая лекарственная терапия
• Показатели жизненно важных функций, масса тела
• 12-канальная ЭКГ
• Опросник качества жизни
• ПЭТ-МРТ
• МЙБГ-сцинтиграфия сердца (не обязательная)
• Стандартная эхокардиография, включая стрейн-визуализацию
• Мониторинг нежелательных явлений