Wpływ Agalsydazy Alfa na stan zapalny serca u pacjentów z chorobą Fabry'ego: badanie [18F]-FDG PET-CMR

Wizyta 1. Badanie przesiewowe Podczas badania przesiewowego, dla potencjalnie kwalifikujących się pacjentów, po uzyskaniu ich świadomej zgody, zostaną przejrzane kryteria włączenia/wykluczenia i zostanie określone zakwalifikowanie. Zostaną zarejestrowane dane demograficzne (data urodzenia, płeć), wcześniejsze i współistniejące leki oraz istotna historia medyczna. Wymagane będzie zmierzenie wzrostu, masy ciała, parametrów życiowych i badań laboratoryjnych. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną przebadane w kierunku ciąży.

Wizyta 2. Badanie wyjściowe Podczas wizyty 2 u pacjentów przeprowadza się następujące oceny wyjściowe

• Badania laboratoryjne: morfologia krwi z płytkami krwi, rozmaz białokrwinkowy, podstawowa chemia (wapń, fosfor nieorganiczny, mocznik, kreatynina, glukoza na czczo, cholesterol, białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, AST, ALT), elektrolity (sód, potas, chlor), profil lipidowy (trójglicerydy, cholesterol HDL, cholesterol LDL), lizo-GB3 w osoczu, NT-proBNP, troponina T, wysokoczułe białko C-reaktywne, OB, interleukina 6, rozpuszczalny receptor aktywatora plazminogenu urokinazy (suPAR), białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1), metaloproteinaza macierzy-9 (MMP-9), receptor czynnika martwicy nowotworów 2 (TNFR2), badanie moczu z mikroskopią, badanie moczu (mikroalbumina, kreatynina, mikroprotein, całkowite), badanie przeciwciał na agalsydazę alfa
• Leki współistniejące
• Parametry życiowe, masa ciała
• 12-odprowadzeniowe EKG
• Kwestionariusz jakości życia
• PET-MRI serca
• Scyntygrafia serca z MIBG (nieobowiązkowa)
• Konwencjonalna echokardiografia z obrazowaniem odkształceń

Dwuwymiarowa echokardiografia Standardowe pomiary dwuwymiarowe (wymiary rozkurczowe i skurczowe lewej komory, grubość przegrody międzykomorowej i ściany tylnej, objętość lewego przedsionka i średnica drogi odpływu lewej komory) będą uzyskiwane u pacjentów w pozycji leżącej na lewym boku. Frakcja wyrzutowa (EF) lewej komory będzie obliczana metodą Simpsona. Z okna koniuszkowego, próbka objętości dopplerowska o wielkości 1-2 mm zostanie umieszczona na czubku zastawki mitralnej i prędkości przepływu mitralnego z 5-10 cykli serca zostaną zarejestrowane. Prędkości napływu mitralnego są śledzone i uzyskane zostaną następujące zmienne: szczytowa prędkość wczesnego (E) i późnego (A) napełniania oraz czas deceleracji prędkości fali E. Objętość wyrzutowa (SV) będzie mierzona na podstawie średnicy drogi odpływu lewej komory i sygnału dopplerowskiego fali tętna, jak opisano wcześniej. Prędkość pierścienia mitralnego będzie mierzona za pomocą obrazowania dopplerowskiego tkanek przy użyciu trybu dopplerowskiego fali tętna. Filtr zostanie ustawiony tak, aby wykluczyć sygnał wysokiej częstotliwości, a granica Nyquista zostanie dostosowana do zakresu 15-20 cm/s. Wzmocnienie i objętość próbki zostaną zminimalizowane, aby umożliwić wyraźny sygnał tkankowy przy minimalnym szumie tła. Wczesne rozkurczowe (E') i skurczowe (S') prędkości pierścienia mitralnego będą mierzone z widoku koniuszkowego 4-jamowego z objętością próbki 2-5 mm umieszczoną w przegrodowym rogu pierścienia mitralnego. Wszystkie dane będą przechowywane cyfrowo, a pomiary będą wykonywane po zakończeniu każdego badania. Obrazy echokardiograficzne 2D z widoków koniuszkowych w spoczynku będą pozyskiwane, digitalizowane, rejestrowane i analizowane pod kątem analizy ruchu ściany. Przy użyciu dedykowanego oprogramowania (EchoPAC PC), globalne odkształcenie podłużne lewej komory (LV-GLS), globalne odkształcenie obwodowe lewej komory (LV-GCS) i globalne odkształcenie promieniowe lewej komory (LV-GRS) zostaną obliczone automatycznie. Odkształcenie 2D jest metodą nieopartą na efekcie Dopplera do oceny odkształcenia skurczowego przy użyciu standardowych akwizycji 2D. Odkształcenie LV-GLS będzie oceniane w trzech widokach koniuszkowych, a LV-GCS i LV-GRS będą oceniane na trzech poziomach widoków krótkiej osi przy mostkowej. Odkształcenie lewego przedsionka (LA) również będzie oceniane za pomocą tego samego oprogramowania.

Pozytonowa Tomografia Emisyjna - Obrazowanie Rezonansem Magnetycznym Serca (PET-MRI) Procedura PET-MRI będzie przeprowadzana przed rozpoczęciem i w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu enzymatycznej terapii zastępczej (ERT). Wszyscy pacjenci są instruowani, aby dzień wcześniej stosować dietę wysokotłuszczową i niskowęglowodanową z całonocną głodówką. Podaje się dożylnie niefrakcjonowaną heparynę w dawce 50 jednostek/kg około 15 minut przed dożylnym wstrzyknięciem 10-12 mCi 18F-FDG. Ta metoda jest odpowiednia dla pacjentów bez jakichkolwiek skłonności do krwawień. Po 90-minutowym okresie wychwytu, pozyskuje się obrazy PET serca i częściowe obrazy całego ciała (od móżdżku do połowy ud). Badanie F-18 FDG rozpoczyna się po doustnym obciążeniu glukozą 50 gramów, podanym na godzinę przed wstrzyknięciem 370 MBq F-18 FDG. Jednoczesne badanie PET/MRI serca jest przeprowadzane na zintegrowanym skanerze PET/MRI (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Niemcy) rozpoczynając godzinę po wstrzyknięciu znacznika. Początkowo, pozyskuje się standardową sekwencję Dixona do korekcji tłumienia. Następnie, wykonywane są kompleksowe sekwencje rezonansu magnetycznego serca (CMR). Obejmują one obrazowanie cine w stanie ustalonym swobodnej precesji w widokach dwujamowych, trójjamowych i czterojamowych, a także w obrazach krótkiej osi, aby zapewnić szczegółową ocenę serca. Obrazowanie perfuzji MR jest wykonywane po wlewie kontrastu gadolinowego, a badania późnego wzmocnienia gadolinowego (LGE) po podaniu kontrastu są przeprowadzane w celu szczegółowej charakterystyki tkanki. Statyczne obrazowanie PET mięśnia sercowego F-18 FDG jest pozyskiwane jednocześnie podczas skanów MRI, wykorzystując tryb listy przez 30 minut. Maksymalna grubość mięśnia sercowego jest odnotowywana jako 30 mm w rozkurczu na cine MRI. Obrazowanie perfuzji MR pierwszego przejścia wskazuje na zmniejszony przepływ krwi w mięśniu sercowym, podczas gdy obszary ubytków F-18 FDG odpowiadają regionom LGE, wskazującym na zwłóknienie mięśnia sercowego. Skoreluj wyniki z PET i CMR w celu oceny kardiomiopatii Fabry'ego, w tym oceny żywotności mięśnia sercowego, wykrycia niedokrwienia i charakterystyki tkanki.

Scyntygrafia z 123I-meta-jodobenzyloguanidyną Scyntygrafia z 123I-meta-jodobenzyloguanidyną (MIBG) będzie przeprowadzana przed rozpoczęciem i w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu ERT. Oczekuje się, że scyntygrafia MIBG dostarczy informacji pozwalających określić, czy u pacjentów z chorobą Fabry'ego występuje dysfunkcja współczulnych nerwów sercowych. (8, 9) Ponieważ donosi się, że zmniejszony wychwyt MIBG w ścianie dolno-bocznej w porównaniu ze ścianą przednio-przegrodową u pacjentów z LGE ściany dolno-bocznej u pacjentów z kardiomiopatią Fabry'ego. Ponadto, obrazowanie MIBG może odgrywać unikalną rolę w ocenie ryzyka rozwoju arytmii komorowej i nagłej śmierci sercowej (SCD).

Obrazowanie serca MIBG będzie przeprowadzane zgodnie z obecnym standardem.(10, 11) Dożylna dawka 222 MBq 123I-MIBG zostanie podana przez powolne (1-2 min) wstrzyknięcie przez obwodowy wenflon po ochronie tarczycy poprzez doustne przyjęcie 300 mg nadchloranu potasu. Wszystkie obrazy będą pozyskiwane przy użyciu kamery gamma Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) po 15 (wczesne) i 180 minutach (późne) po wstrzyknięciu MIBG. Obrazy planarne będą pozyskiwane z kolimatorem o wysokiej rozdzielczości i czułości niskoenergetycznej (LEHRS), oknem energetycznym 159 keV ± 10%, matrycą obrazu 256 × 256 i zoomem 1,0 (wielkość piksela 2,21 mm) przez 1,5 minuty. Obrazy SPECT będą pozyskiwane w orbicie 180° od prawego skośnego przedniego do lewego skośnego tylnego położenia z kolimatorami LEHRS, oknem energetycznym 159 keV ± 10%, matrycą obrazu 64 × 64, zoomem 1,28 (wielkość piksela 6,9 mm) i 60 projekcjami po 17 sekund na projekcję. Zostanie oceniony stosunek serce-śródpiersie (H/M) wychwytu MIBG i rozmiar defektu MIBG. Scyntygrafia MIBG będzie przeprowadzana dla drugorzędowego punktu końcowego i nie jest obowiązkowa dla wszystkich pacjentów. Jest wykonywana tylko u pacjentów, którzy wyrazili zgodę na badanie.

Wizyta 3. 12 tydzień leczenia Podczas wizyty 3 u pacjentów przeprowadza się następujące oceny

• Leki współistniejące
• Badania laboratoryjne: morfologia krwi z płytkami krwi, rozmaz białokrwinkowy, podstawowa chemia (wapń, fosfor nieorganiczny, mocznik, kreatynina, glukoza na czczo, cholesterol, białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, AST, ALT), elektrolity (sód, potas, chlor), lizo-GB3 w osoczu, badanie moczu z mikroskopią
• Parametry życiowe, masa ciała
• 12-odprowadzeniowe EKG
• Kwestionariusz jakości życia
• Monitorowanie zdarzeń niepożądanych Wizyta 4. 24 tydzień leczenia Podczas wizyty 4 u pacjentów przeprowadza się następujące oceny
• Leki współistniejące
• Badania laboratoryjne: morfologia krwi z płytkami krwi, rozmaz białokrwinkowy, podstawowa chemia (wapń, fosfor nieorganiczny, mocznik, kreatynina, glukoza na czczo, cholesterol, białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, AST, ALT), elektrolity (sód, potas, chlor), lizo-GB3 w osoczu, NT-proBNP, troponina T, OB, badanie moczu z mikroskopią
• Parametry życiowe, masa ciała
• 12-odprowadzeniowe EKG
• Kwestionariusz jakości życia
• Monitorowanie zdarzeń niepożądanych

Wizyta 5. 52 tydzień leczenia (Koniec badania) Podczas wizyty 5 u pacjentów przeprowadza się następujące końcowe oceny

• Badania laboratoryjne: morfologia krwi z płytkami krwi, rozmaz białokrwinkowy, podstawowa chemia (wapń, fosfor nieorganiczny, mocznik, kreatynina, glukoza na czczo, cholesterol, białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, fosfataza alkaliczna, AST, ALT), elektrolity (sód, potas, chlor), profil lipidowy (trójglicerydy, cholesterol HDL, cholesterol LDL), lizo-GB3 w osoczu, NT-proBNP, troponina T, wysokoczułe białko C-reaktywne, OB, interleukina 6, rozpuszczalny receptor aktywatora plazminogenu urokinazy (suPAR), białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1), metaloproteinaza macierzy-9 (MMP-9), receptor czynnika martwicy nowotworów 2 (TNFR2), badanie moczu z mikroskopią, badanie moczu (mikroalbumina, kreatynina, mikroprotein, całkowite), badanie przeciwciał na agalsydazę alfa
• Leki współistniejące
• Parametry życiowe, masa ciała
• 12-odprowadzeniowe EKG
• Kwestionariusz jakości życia
• PET-MRI serca
• Scyntygrafia serca z MIBG (nieobowiązkowa)
• Konwencjonalna echokardiografia z obrazowaniem odkształceń
• Monitorowanie zdarzeń niepożądanych