Effekt von Agalsidase Alfa auf kardiale Entzündungen bei Patienten mit Morbus Fabry: Eine [18F]-FDG PET-CMR-Studie

Besuch 1. Screening Beim Screening werden für potenziell geeignete Patienten nach Einholung ihrer Einwilligung nach Aufklärung die Ein- und Ausschlusskriterien überprüft und die Aufnahme bestimmt. Demografie (Geburtsdatum, Geschlecht), frühere und begleitende Medikation sowie relevante Krankengeschichte werden erfasst. Körpergröße, Körpergewicht, Vitalzeichen und Laboruntersuchungen werden benötigt. Frauen im gebärfähigen Alter werden auf Schwangerschaft getestet.

Besuch 2. Basisstudie Bei Besuch 2 werden bei den Probanden folgende Baseline-Bewertungen durchgeführt

• Labortest: Blutbild+Thrombozyten, Differentialblutbild, Routinechemie (Kalzium, anorganisches P, Harnstoff, Kreatinin, Nüchtern-Glukose, Cholesterin, Gesamteiweiß, Albumin, Gesamt-Bilirubin, alkalische Phosphatase, AST, ALT), Elektrolyte (Na, K, Cl), Lipidprofil (Triglyceride, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin), Plasma-Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, hochsensitives C-reaktives Protein, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Interleukin 6, löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR), Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1), Matrix-Metalloprotease-9 (MMP-9), Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2 (TNFR2), Urinanalyse mit Mikroskopie, Urintest (Mikroalbumin, Kreatinin, Mikroprotein, Gesamt), Antikörpertest für Agalsidase alfa
• Begleitmedikation
• Vitalzeichen, Gewicht
• 12-Kanal-EKG
• Lebensqualitätsfragebogen
• PET-MRT
• MIBG-Myokardszintigraphie (nicht obligatorisch)
• Konventionelle Echokardiographie inklusive Strain-Bildgebung

Zweidimensionale Echokardiographie Standard-2D-Messungen (linksventrikuläre diastolische und systolische Dimensionen, Ventrikelseptum- und Hinterwanddicke, linksatrialer Volumenindex und linksventrikulärer Ausflusstraktdurchmesser) werden bei den Patienten in Linksseitenlage ermittelt. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) wird nach der Simpson-Methode berechnet. Vom apikalen Fenster aus wird ein 1- bis 2-mm gepulster Doppler-Probenvolumen an der Mitralklappenspitze platziert und Mitralflussgeschwindigkeiten über 5-10 Herzzyklen aufgezeichnet. Mitraleinströmgeschwindigkeiten werden nachgezeichnet und folgende Variablen ermittelt: Spitzengeschwindigkeit der frühen (E) und späten (A) Füllung sowie Dezelerationszeit der E-Wellen-Geschwindigkeit. Das Schlagvolumen (SV) wird aus dem linksventrikulären Ausflusstraktdurchmesser und dem gepulsten Doppler-Signal gemessen, wie zuvor beschrieben. Die Mitralanulusgeschwindigkeit wird mittels Doppler-Gewebebildgebung im gepulsten Doppler-Modus gemessen. Der Filter wird so eingestellt, dass hochfrequente Signale ausgeschlossen werden, und die Nyquist-Grenze wird auf einen Bereich von 15-20 cm/s eingestellt. Verstärkung und Probenvolumen werden minimiert, um ein klares Gewebesignal mit minimalem Hintergrundrauschen zu ermöglichen. Frühe diastolische (E') und systolische (S') Geschwindigkeiten des Mitralanulus werden aus der apikalen 4-Kammer-Blick mit einem 2- bis 5-mm Probenvolumen am septalen Rand des Mitralanulus gemessen. Alle Daten werden digital gespeichert und Messungen am Ende jeder Studie durchgeführt. Zweidimensionale echokardiographische Bilder aus apikalen Ansichten in Ruhe werden erfasst, digitalisiert, aufgezeichnet und für die Wandbewegungsanalyse ausgewertet. Mit einer speziellen Software (EchoPAC PC) werden LV-GLS, LV globaler zirkumferenzieller Strain (LV-GCS) und LV globaler radialer Strain (LV-GRS) automatisch berechnet. 2D-Strain ist eine nicht-Doppler-basierte Methode zur Bewertung des systolischen Strain unter Verwendung standardmäßiger 2D-Aufnahmen. LV-GLS-Strain wird in drei apikalen Ansichten bewertet, und LV-GCS und LV-GRS werden in drei Ebenen der parasternalen Kurzachsenansichten bewertet. Linksatrialer (LA) Strain wird ebenfalls mit derselben Software bewertet.

Positronen-Emissions-Tomographie - Kardiale Magnetresonanztomographie (PET-MRT) Die PET-MRT-Untersuchung wird vor und innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Enzymersatztherapie (ERT) durchgeführt. Alle Patienten werden angewiesen, am Tag zuvor eine fettreiche, kohlenhydratarme Ernährung mit nächtlichem Fasten einzunehmen. Intravenöses unfraktioniertes Heparin in einer Dosis von 50 Einheiten/kg wird etwa 15 Minuten vor der intravenösen Injektion von 10-12 mCi 18F-FDG verabreicht. Diese Methode ist für Patienten ohne Blutungsneigung geeignet. Nach einer 90-minütigen Aufnahmephase werden kardiale und partielle Ganzkörper-PET-Bilder (Kleinhirn bis Mitte Oberschenkel) aufgenommen. Die F-18-FDG-Studie beginnt nach einer oralen Glukosebelastung von 50 Gramm, die eine Stunde vor der Injektion von 370 MBq F-18 FDG verabreicht wird. Eine simultane kardiale PET/MR-Studie wird an einem integrierten PET/MR-Scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) durchgeführt, beginnend eine Stunde nach der Traceringektion. Zunächst wird eine standardmäßige Dixon-Sequenz zur Schwächungskorrektur aufgenommen. Anschließend werden umfassende kardiale MRT-Sequenzen durchgeführt. Dazu gehören Steady-State-Free-Precession-Cine-Bildgebung in Zwei-Kammer-, Drei-Kammer- und Vier-Kammer-Ansichten sowie in Kurzachsenbildern, um eine detaillierte kardiale Beurteilung zu gewährleisten. MRT-Perfusionsbildgebung wird nach Gadolinium-Kontrastmittelinfusion durchgeführt, und post-Kontrast-Spätgadoliniumanreicherungsstudien werden zur detaillierten Gewebecharakterisierung durchgeführt. Statische F-18-FDG-myokardiale PET-Bildgebung wird gleichzeitig während der MRT-Scans im List-Mode über einen Zeitraum von 30 Minuten aufgenommen. Die maximale Myokarddicke wird als 30 mm in der Enddiastole im Cine-MRI festgestellt. Die First-Pass-MRT-Perfusionsbildgebung zeigt einen reduzierten myokardialen Blutfluss an, während fleckige F-18-FDG-Defektbereiche Regionen der Spätgadoliniumanreicherung entsprechen, die auf myokardiale Fibrose hinweisen. Korrelieren Sie die Befunde von PET und MRT zur Auswertung der Fabry-Kardiomyopathie, einschließlich Beurteilung der myokardialen Vitalität, Ischämieerkennung und Gewebecharakterisierung.

123I-Meta-Iodobenzylguanidin-Szintigraphie Die 123I-Meta-Iodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigraphie wird vor und innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der ERT durchgeführt. Von der MIBG-Szintigraphie wird erwartet, dass sie Informationen liefert, um festzustellen, ob bei Patienten mit Morbus Fabry eine kardiale sympathische Nervendysfunktion vorliegt. (8, 9) Da berichtet wird, dass bei Patienten mit Spätgadoliniumanreicherung der inferolateralen Wand bei Fabry-Kardiomyopathie eine verminderte MIBG-Aufnahme in der inferolateralen Wand im Vergleich zum anteroseptalen Bereich auftritt. Darüber hinaus kann die MIBG-Bildgebung eine einzigartige Rolle bei der Bewertung des Risikos für die Entwicklung ventrikulärer Arrhythmien und plötzlichen Herztods (SCD) spielen.

Die MIBG-Herzbildgebung wird nach aktuellem Standard durchgeführt.(10, 11) Eine intravenöse Dosis von 222 MBq 123I-MIBG wird nach Schilddrüsenschutz durch orale Einnahme von 300 mg Kaliumperchlorat durch langsame (1-2 min) Injektion über einen peripheren Venenkatheter verabreicht. Alle Bilder werden mit einer Optima NM/CT 640-Gammakamera (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) 15 (früh) und 180 Minuten (spät) nach MIBG-Injektion aufgenommen. Planare Bilder werden mit einem Low-Energy-High-Resolution-Sensitivity(LEHRS)-Kollimator, 159 keV ± 10% Energie-Fenster, 256 × 256 Bildmatrix und Zoom von 1,0 (Pixelgröße 2,21 mm) für 1,5 Minuten aufgenommen. SPECT-Bilder werden über eine 180°-Umlaufbahn von der rechtsschräg-vorderen zur linksschräg-hinteren Position mit LEHRS-Kollimatoren, 159 keV ± 10% Energie-Fenster, 64 × 64 Bildmatrix, Zoom von 1,28 (Pixelgröße 6,9 mm) und 60 Projektionen bei 17 Sekunden pro Projektion aufgenommen. Das Herz-zu-Mediastinum(H/M)-Verhältnis der MIBG-Aufnahme und die MIBG-Defektgröße werden bewertet. Die MIBG-Szintigraphie wird für einen sekundären Endpunkt durchgeführt und ist nicht für alle Patienten obligatorisch. Sie wird nur bei Patienten durchgeführt, die der Untersuchung zugestimmt haben.

Besuch 3. Behandlungswoche 12 Bei Besuch 3 werden bei den Probanden folgende Bewertungen durchgeführt

• Begleitmedikation
• Labortest: Blutbild+Thrombozyten, Differentialblutbild, Routinechemie (Kalzium, anorganisches P, Harnstoff, Kreatinin, Nüchtern-Glukose, Cholesterin, Gesamteiweiß, Albumin, Gesamt-Bilirubin, alkalische Phosphatase, AST, ALT), Elektrolyte (Na, K, Cl), Plasma-Lyso-GB3, Urinanalyse mit Mikroskopie
• Vitalzeichen, Gewicht
• 12-Kanal-EKG
• Lebensqualitätsfragebogen
• Nebenwirkungsüberwachung Besuch 4. Behandlungswoche 24 Bei Besuch 4 werden bei den Probanden folgende Bewertungen durchgeführt
• Begleitmedikation
• Labortest: Blutbild+Thrombozyten, Differentialblutbild, Routinechemie (Kalzium, anorganisches P, Harnstoff, Kreatinin, Nüchtern-Glukose, Cholesterin, Gesamteiweiß, Albumin, Gesamt-Bilirubin, alkalische Phosphatase, AST, ALT), Elektrolyte (Na, K, Cl), Plasma-Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Urinanalyse mit Mikroskopie
• Vitalzeichen, Gewicht
• 12-Kanal-EKG
• Lebensqualitätsfragebogen
• Nebenwirkungsüberwachung

Besuch 5. Behandlungswoche 52 (Studienende) Bei Besuch 5 werden bei den Probanden folgende abschließende Bewertungen durchgeführt

• Labortest: Blutbild+Thrombozyten, Differentialblutbild, Routinechemie (Kalzium, anorganisches P, Harnstoff, Kreatinin, Nüchtern-Glukose, Cholesterin, Gesamteiweiß, Albumin, Gesamt-Bilirubin, alkalische Phosphatase, AST, ALT), Elektrolyte (Na, K, Cl), Lipidprofil (Triglyceride, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin), Plasma-Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, hochsensitives C-reaktives Protein, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Interleukin 6, löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR), Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1), Matrix-Metalloprotease-9 (MMP-9), Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2 (TNFR2), Urinanalyse mit Mikroskopie, Urintest (Mikroalbumin, Kreatinin, Mikroprotein, Gesamt), Antikörpertest für Agalsidase alfa
• Begleitmedikation
• Vitalzeichen, Gewicht
• 12-Kanal-EKG
• Lebensqualitätsfragebogen
• PET-MRT
• MIBG-Myokardszintigraphie (nicht obligatorisch)
• Konventionelle Echokardiographie inklusive Strain-Bildgebung
• Nebenwirkungsüberwachung