Effetto di Agalsidasi Alfa sull'Infiammazione Cardiaca in Pazienti con Malattia di Fabry: Uno Studio [18F]-FDG PET-CMR

Visita 1. Screening Al momento dello screening, per i pazienti potenzialmente idonei, dopo aver ottenuto il consenso informato, verranno esaminati i criteri di inclusione/esclusione e verrà determinata l'arruolamento. Verranno registrati i dati demografici (data di nascita, genere), i farmaci precedenti e concomitanti e la storia medica rilevante. Saranno necessari altezza, peso corporeo, segni vitali e valutazioni di laboratorio. Le donne in età fertile verranno sottoposte a test di gravidanza.

Visita 2. Studio basale Alla visita 2, i soggetti eseguono le seguenti valutazioni basali

• Esami di laboratorio: emocromo completo+piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, chimica di routine (calcio, fosforo inorganico, azoto ureico nel sangue, creatinina, glucosio a digiuno, colesterolo, proteine totali, albumina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, AST, ALT), elettroliti (sodio, potassio, cloro), profilo lipidico (trigliceridi, colesterolo HDL, colesterolo LDL), Lyso-GB3 plasmatico, NT-proBNP, troponina T, proteina C-reattiva ad alta sensibilità, VES, interleuchina 6, recettore solubile dell'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (suPAR), proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1), metalloproteinasi di matrice-9 (MMP-9), recettore 2 del fattore di necrosi tumorale (TNFR2), analisi delle urine con microscopia, test delle urine (microalbumina, creatinina, microproteine, totale), test anticorpale per agalsidasi alfa
• Farmaci concomitanti
• Segni vitali, peso
• ECG a 12 derivazioni
• Questionario QOL
• PET-RMC
• Scintigrafia cardiaca MIBG (non obbligatoria)
• Ecocardiografia convenzionale inclusa l'imaging di strain

Ecocardiografia bidimensionale Verranno ottenute le misurazioni standard bidimensionali (dimensioni diastoliche e sistoliche del ventricolo sinistro, spessore del setto ventricolare e della parete posteriore, volume atriale sinistro e diametro del tratto di efflusso del ventricolo sinistro) con i pazienti in posizione laterale sinistra. La frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro sarà calcolata con il metodo di Simpson. Dalla finestra apicale, un volume campione Doppler pulsato di 1-2 mm sarà posizionato alla punta della valvola mitrale e verranno registrate le velocità del flusso mitralico da 5-10 cicli cardiaci. Le velocità di afflusso mitralico vengono tracciate e si otterranno le seguenti variabili: velocità di picco del riempimento precoce (E) e tardivo (A), e tempo di decelerazione della velocità dell'onda E. Il volume sistolico (VS) sarà misurato dal diametro del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e dal segnale Doppler ad onda pulsata come precedentemente descritto. La velocità anulare mitralica sarà misurata mediante imaging Doppler tissutale utilizzando la modalità Doppler ad onda pulsata. Il filtro sarà impostato per escludere il segnale ad alta frequenza, e il limite di Nyquist sarà regolato su un intervallo di 15-20 cm/s. Guadagno e volume campione saranno minimizzati per permettere un segnale tissutale chiaro con rumore di fondo minimo. Le velocità diastoliche precoci (E') e sistoliche (S') dell'anulus mitralico saranno misurate dalla vista apicale a 4 camere con un volume campione di 2-5 mm posizionato all'angolo settale dell'anulus mitralico. Tutti i dati saranno memorizzati digitalmente e le misurazioni saranno effettuate al termine di ogni studio. Le immagini ecocardiografiche bidimensionali dalle viste apicali a riposo saranno acquisite, digitalizzate, registrate e analizzate per l'analisi del movimento della parete. Utilizzando un software dedicato (EchoPAC PC), la deformazione longitudinale globale del ventricolo sinistro (LV-GLS), la deformazione circonferenziale globale del ventricolo sinistro (LV-GCS) e la deformazione radiale globale del ventricolo sinistro (LV-GRS) saranno calcolate automaticamente. La deformazione 2D è un metodo non basato sul Doppler per la valutazione della deformazione sistolica utilizzando acquisizioni 2D standard. La deformazione LV-GLS sarà valutata in tre viste apicali, e LV-GCS e LV-GRS saranno valutate in tre livelli di viste parasternali ad asse corto. Anche la deformazione atriale sinistra (LA) sarà valutata dallo stesso software.

Tomografia a emissione di positroni - Imaging di risonanza magnetica cardiaca (PET-RMC) La procedura PET-RMC sarà condotta prima e entro 12 mesi dall'inizio della Terapia Sostitutiva Enzimatica (ERT). Tutti i pazienti vengono istruiti a seguire una dieta ricca di grassi e povera di carboidrati il giorno prima con digiuno notturno. Somministrare eparina non frazionata endovenosa alla dose di 50 unità/kg circa 15 minuti prima dell'iniezione endovenosa di 10-12 mCi di 18F-FDG. Questo metodo è adatto per pazienti senza tendenze emorragiche. Dopo un periodo di assorbimento di 90 minuti, vengono acquisite immagini PET cardiache e parziali del corpo intero (dal cervelletto a metà coscia). Lo studio F-18 FDG inizia dopo un carico orale di glucosio di 50 grammi, somministrato un'ora prima dell'iniezione di 370 MBq di F-18 FDG. Uno studio cardiaco PET/RM simultaneo viene condotto su uno scanner PET/RM integrato (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania) iniziando un'ora dopo l'iniezione del tracciante. Inizialmente, viene acquisita una sequenza Dixon standard per la correzione dell'attenuazione. Successivamente, vengono eseguite sequenze complete di risonanza magnetica cardiaca (RMC). Queste includono l'imaging cine a precessione libera allo stato stazionario in viste a due camere, tre camere e quattro camere, così come in immagini ad asse corto, per garantire una valutazione cardiaca dettagliata. L'imaging di perfusione RM viene eseguito dopo infusione di mezzo di contrasto al gadolinio, e vengono eseguiti studi di enhancement tardivo al gadolinio (LGE) post-contrasto per la caratterizzazione dettagliata dei tessuti. L'imaging PET miocardico statico F-18 FDG viene acquisito contemporaneamente durante le scansioni MRI, utilizzando la modalità lista per una durata di 30 minuti. Lo spessore miocardico massimo è notato come 30 mm in telediastole sulla cine MRI. L'imaging di perfusione RM del primo passaggio indica un flusso sanguigno miocardico ridotto, mentre le aree di difetto F-18 FDG a chiazze corrispondono a regioni di LGE, indicative di fibrosi miocardica. Correlare i reperti della PET e della RMC per la valutazione della cardiomiopatia di Fabry, inclusa la valutazione della vitalità miocardica, il rilevamento di ischemia e la caratterizzazione del tessuto.

Scintigrafia con 123I-metaiodobenzilguanidina La scintigrafia con 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) sarà condotta prima e entro 12 mesi dall'inizio della ERT. La scintigrafia MIBG dovrebbe fornire informazioni per determinare se è presente disfunzione del nervo simpatico cardiaco in pazienti con malattia di Fabry. (8, 9) Poiché è riportato che si verifica una ridotta captazione di MIBG nella parete inferolaterale rispetto all'anterosetto in pazienti con LGE della parete inferolaterale in pazienti con cardiomiopatia di Fabry. Inoltre, l'imaging MIBG può svolgere un ruolo unico nella valutazione del rischio di sviluppare aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa (SCD).

L'imaging cardiaco MIBG sarà condotto secondo lo standard attuale.(10, 11) Una dose endovenosa di 222 MBq di 123I-MIBG sarà somministrata mediante iniezione lenta (1-2 min) attraverso un catetere venoso periferico dopo protezione tiroidea mediante assunzione orale di 300 mg di perclorato di potassio. Tutte le immagini saranno acquisite utilizzando una gamma camera Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) a 15 (precoce) e 180 minuti (tardiva) dopo l'iniezione di MIBG. Le immagini planari saranno acquisite con un collimatore ad alta risoluzione e sensibilità a bassa energia (LEHRS), finestra energetica di 159 keV ± 10%, matrice immagine 256 × 256, e zoom di 1.0 (dimensione pixel 2.21 mm) per 1.5 minuti. Le immagini SPECT saranno acquisite su un'orbita di 180° dalla posizione obliqua anteriore destra a obliqua posteriore sinistra con collimatori LEHRS, finestra energetica di 159 keV ± 10%, matrice immagine 64 × 64, zoom di 1.28 (dimensione pixel 6.9 mm) e 60 proiezioni a 17 secondi per proiezione. Saranno valutati il rapporto cuore-mediastino (H/M) della captazione MIBG e la dimensione del difetto MIBG. La scintigrafia MIBG sarà condotta per un endpoint secondario e non è obbligatoria per tutti i pazienti. Viene eseguita solo sui pazienti che hanno fornito il consenso per il test.

Visita 3. Trattamento settimana 12 Alla visita 3, i soggetti eseguono le seguenti valutazioni

• Farmaci concomitanti
• Esami di laboratorio: emocromo completo+piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, chimica di routine (calcio, fosforo inorganico, azoto ureico nel sangue, creatinina, glucosio a digiuno, colesterolo, proteine totali, albumina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, AST, ALT), elettroliti (sodio, potassio, cloro), Lyso-GB3 plasmatico, analisi delle urine con microscopia
• Segni vitali, peso
• ECG a 12 derivazioni
• Questionario QOL
• Monitoraggio eventi avversi Visita 4. Trattamento settimana 24 Alla visita 4, i soggetti eseguono le seguenti valutazioni
• Farmaci concomitanti
• Esami di laboratorio: emocromo completo+piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, chimica di routine (calcio, fosforo inorganico, azoto ureico nel sangue, creatinina, glucosio a digiuno, colesterolo, proteine totali, albumina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, AST, ALT), elettroliti (sodio, potassio, cloro), Lyso-GB3 plasmatico, NT-proBNP, troponina T, VES, analisi delle urine con microscopia
• Segni vitali, peso
• ECG a 12 derivazioni
• Questionario QOL
• Monitoraggio eventi avversi

Visita 5. Trattamento settimana 52 (Fine dello studio) Alla visita 5, i soggetti eseguono le seguenti valutazioni finali

• Esami di laboratorio: emocromo completo+piastrine, conta differenziale dei globuli bianchi, chimica di routine (calcio, fosforo inorganico, azoto ureico nel sangue, creatinina, glucosio a digiuno, colesterolo, proteine totali, albumina, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, AST, ALT), elettroliti (sodio, potassio, cloro), profilo lipidico (trigliceridi, colesterolo HDL, colesterolo LDL), Lyso-GB3 plasmatico, NT-proBNP, troponina T, proteina C-reattiva ad alta sensibilità, VES, interleuchina 6, recettore solubile dell'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (suPAR), proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1), metalloproteinasi di matrice-9 (MMP-9), recettore 2 del fattore di necrosi tumorale (TNFR2), analisi delle urine con microscopia, test delle urine (microalbumina, creatinina, microproteine, totale), test anticorpale per agalsidasi alfa
• Farmaci concomitanti
• Segni vitali, peso
• ECG a 12 derivazioni
• Questionario QOL
• PET-RMC
• Scintigrafia cardiaca MIBG (non obbligatoria)
• Ecocardiografia convenzionale inclusa l'imaging di strain
• Monitoraggio eventi avversi