進行性膵癌におけるFirstline Sequential AGおよびmFOLFOXとSerplulimabおよびBevacizumabの併用療法とAG化学療法単独の比較

対象基準:

1. 自発的に研究への参加に同意し、インフォームドコンセントに署名すること
2. インフォームドコンセント書署名日の時点で年齢が18歳以上75歳以下であること（性別不問）
3. 病理組織学または細胞学的に確認された膵管腺癌であること
4. 切除不能な局所進行または転移性膵癌に対する既往の全身療法がないこと
5. RECIST 1.1基準に基づくベースライン時点での測定可能病変があること。ベースライン時に測定可能病変が1つのみの場合、その病変領域は過去に放射線治療を受けていないか、放射線治療終了後に有意な進行の証拠があること
6. ECOG身体状態スコアが0または1で、予測生存期間が12週間以上であること
7. 心臓、肺、脳などの重篤な器質的疾患がないこと

8. 適切な臓器機能を有すること

   1. 骨髄機能：（スクリーニング前14日間内に輸血なし、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]使用なし、薬剤補正なし）：i. ヘモグロビン≧90g/L; ii. 白血球数≧4.0×109/L、好中球≧1.5×109/L; iii. 血小板≧80×109/L
   2. 凝固機能：抗凝固療法を受けていない対象者ではPTまたはAPTT≦1.5×正常上限(ULN)。抗凝固療法を受けている対象者は、PTが抗凝固薬の至適範囲内であること
   3. 肝機能：（スクリーニング前14日間内にアルブミン輸注なし）：血清総ビリルビン≦1.5×ULN（胆道閉塞の場合、胆道ドレナージ施行中またはステント治療中の対象者で総ビリルビン≦2.5×ULNの場合は対象可）。肝転移のない対象者ではAST、ALT≦2.5×ULN。肝転移のある対象者ではALT、AST≦5×ULNだが、ビリルビン上昇がないこと
   4. 腎機能：血清クレアチニン≦1.5×ULN、クレアチニンクリアランス(CCr)≧50mL/min、尿蛋白＜2+（尿蛋白≧2+の場合、24時間尿蛋白定量を実施し、24時間尿蛋白定量＜1.0gの場合は対象可）
   5. 心機能：ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類＜3、左室駆出率≧50%
9. 妊娠可能な男女患者は、研究期間中および最終投与後6ヶ月間、二重遮避法、コンドーム、経口または注射用避妊薬、子宮内避妊器具(IUD)などの効果的な避妊法を自発的に使用すること。すべての女性患者は、自然閉経、人工閉経または不妊手術を受けていない限り妊娠可能とみなす
10. 研究計画書に規定された通院、治療計画、検査、その他の研究関連プロセスに従う能力と意思を有すること

除外基準:

1. 画像診断で明らかな脳転移または髄膜転移を有する対象者
2. 未治療の脊椎圧迫骨折で手術および/または放射線治療を受けていないもの。治療済みの脊椎圧迫骨折は登録前少なくとも2週間の疾患安定を要する
3. 試験責任医師が評価した胃腸または腹腔内出血の高リスク
4. 制御不能ながん性疼痛。登録時点で麻薬性鎮痛剤が安定投与量でない
5. 血管内皮成長因子受容体(VEGFR)阻害剤の既往治療または免疫チェックポイント阻害剤の既往治療
6. 本研究登録前28日以内の化学療法、低分子阻害剤、免疫療法（インターロイキン、インターフェロン、チモシンなど）による抗腫瘍治療、および投与前14日以内の抗腫瘍適応を持つ漢方薬
7. 主要な外科的処置（開腹術、開胸術などの大手術。超音波内視鏡下膵針生検(EUS-FNB)、経皮的肝生検、末梢静脈カテーテル留置、胆道ステント留置などの診断的穿刺を除く）または侵襲的治療・処置で手術創の治癒が不完全な場合、肝動脈インターベンション塞栓術、肝転移凍結凝固療法、高周波焼灼術などの局所抗腫瘍治療
8. 研究開始前3ヶ月以内の根治的放射線治療。投与前2週間以内の緩和的放射線治療は許容され、放射線量は緩和ケアの地域標準を満たすこと
9. 本研究登録前14日以内に全身性コルチコステロイド（プレドニゾン10mg/日以上または同等の他のコルチコステロイドを7日以上連続）または免疫抑制療法を要した場合。吸入または局所適用ホルモン、副腎不全による生理的補充量のホルモン療法は除外。短期間（7日以内）のコルチコステロイドは予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫性疾患（アレルゲン曝露による遅延型過敏反応など）の治療で許容
10. 本研究登録前14日以内に補正不能なアルブミン低下（血清アルブミン＜3.0g/dL）を有する対象者
11. 本研究登録前72時間以内の体重がICF署名時点の体重から10%以上の減少
12. 研究開始前72時間以内の対象者のECOG身体状態スコアがICFスコア比で≧1点上昇
13. 研究開始前28時間以内の対象者のECOG身体状態スコアがICFスコア比で≧1点上昇
14. 本研究登録前28日以内に生ワクチン（生弱毒ワクチン含む）接種
15. 既往または現在の間質性肺炎/肺気腫。ただし試験責任医師が非活動性でホルモン療法を要しないと判断した場合は除く
16. 既往または現在の自己免疫疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、多発血管炎性肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体機能低下症、ぶどう膜炎、自己免疫性肝炎、全身性強皮症、橋本病、自己免疫性血管炎、ギラン・バレー症候群など）。以下の状態は除外：I型糖尿病、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症（自己免疫性甲状腺疾患によるものを含む）、全身療法を要しない乾癬または白斑
17. 過去5年以内の他の悪性腫瘍の合併。治癒した扁平上皮皮膚癌、基底細胞癌、非筋層浸潤性膀胱癌、前立腺/子宮頸部/乳房原位癌は除く
18. 全肝体積の50%以上を占める肝転移

19. 制御不能な併存疾患（以下を含むがこれらに限らない）

    1. 活動性HBVまたはHCV感染（スクリーニング時HBsAg陽性および/またはHCV抗体陽性対象者はHBV DNAおよび/またはHCV RNA検査が必要。HBV DNA≦500IU/mL（または≦2000コピー/mL）および/またはHCV RNA陰性の対象者は対象可。HBsAg陽性対象者は治療経過中のHBV DNAモニタリングが必要）
    2. HIV感染またはエイズの既知の病歴
    3. 活動性梅毒
    4. 活動性結核
    5. 活動性または制御不能な重篤な感染症（CTCAEグレード2以上の感染症）
    6. 薬剤制御不能な高血圧（収縮期血圧≧140mmHgおよび/または拡張期血圧≧90mmHgと定義）、症状性心不全（NYHA II-IV）、6ヶ月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、延長QTcまたはトルサード・ド・ポワントのリスク（ベースラインQTc＞470msec（女性）/450msec（男性）＜Fridericia法補正＞、低カリウム血症、長QT症候群、安静時心房細動で心拍数＞100bpm、または重度の心臓弁膜症、医学的に有意な不整脈の病歴）
20. 既往の抗腫瘍療法による毒性がCTCAEグレード1以下（NCI-CTCAE v5.0）に回復していない（脱毛（全グレード許容）と末梢神経障害（グレード2以下への回復必要）は除く）
21. 同種骨髄または臓器移植の既往歴
22. 試験薬または類似薬剤に対するアレルギー反応、過敏反応、不耐性の既往歴。薬剤または食品その他の物質に対する既往の重大なアレルギー（重度のアレルギー反応、免疫介在性肝障害、免疫介在性血小板減少症または貧血）
23. 妊娠中および/または授乳中の女性
24. 試験責任医師が試験薬治療の安全性または遵守に影響を与えると判断するその他の状態（アルコール依存、薬物乱用、併存治療を要する他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、重篤な検査値異常、胸水、心嚢液、腹水などの中等量～大量の体液貯留、および患者の安全性に影響を与える併存の家族的または社会的要因の存在）