Firstline Sequential AG und mFOLFOX in Kombination mit Serplulimab und Bevacizumab versus alleinige AG-Chemotherapie bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Zustimmung zur Studienteilnahme und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
2. ≥18 Jahre und ≤75 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, unabhängig vom Geschlecht;
3. Durch pathologische Histologie oder Zytologie bestätigtes duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse;
4. Keine vorherige systemische Therapie für unresezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs;
5. Messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1-Kriterien bei Studienbeginn; wenn der Proband bei Studienbeginn nur 1 messbare Läsion hat, darf das Areal der Läsion in der Vergangenheit keine Strahlentherapie erhalten haben oder es muss einen Nachweis für signifikantes Fortschreiten der Läsion nach Abschluss der Strahlentherapie geben;
6. Der ECOG-Status-Score betrug 0 oder 1 und die erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen;
7. Keine schwerwiegenden organischen Erkrankungen des Herzens, der Lunge, des Gehirns und anderer Organe;

8. Ausreichende Organfunktion

   1. Knochenmarkfunktion: (keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF], keine medikamentöse Korrektur): i. Hämoglobin ≥90g/L; ii. Leukozyten ≥ 4,0 x 109/L, Neutrophile ≥1,5×109/L; iii. Thrombozyten ≥80×109/L;
   2. Gerinnungsfunktion: PT oder APTT ≤ 1,5 x ULN bei Probanden ohne Antikoagulation; wenn Probanden Antikoagulation erhalten, solange der PT im Bereich der antikoagulativen Medikamentenformulierung liegt;
   3. Leberfunktion: (keine Albumin-Infusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Gallengangsobstruktion dürfen Probanden mit Gallendrainage oder während einer Stent-Therapie mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN eingeschlossen werden). Bei Probanden ohne Lebermetastasen Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Bei Probanden mit Lebermetastasen ALT und AST ≤5×ULN, aber ohne erhöhtes Bilirubin;
   4. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤1,5 x ULN, Kreatinin-Clearance (CCr) ≥50 mL/min, Urinprotein <2+ (wenn Urinprotein ≥2+, kann eine 24-Stunden(h)-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden, und 24h Urinproteinquantifizierung <1,0 g kann eingeschlossen werden)
   5. Herzfunktion: New York College of Cardiology (NYHA) Einstufung < 3; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50%;
9. Männliche oder weibliche Patienten mit childbearing potential werden freiwillig eine effektive Verhütungsmethode anwenden, wie eine doppelte Barriere-Verhütungsmethode, Kondome, orale oder injizierbare Verhütungsmittel und ein Intrauterinpessar (IUP), für die Dauer der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Studiendosis. Alle weiblichen Patienten werden als mit childbearing potential betrachtet, es sei denn, die Patientin ist natürlich menopausal, künstlich menopausal oder sterilisiert;
10. Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden, die Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere studienbezogene Prozesse gemäß Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit klaren Hirnmetastasen in der Bildgebung oder mit Meningealkarzinose;
2. Unbehandelte spinale Kompressionsfrakturen, die nicht operativ und/oder strahlentherapeutisch behandelt wurden; behandelte spinale Kompressionsfrakturen erfordern eine Krankheitsstabilisierung für mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung;
3. Hohes Risiko für gastrointestinale oder abdominale Blutungen nach Einschätzung des Prüfarztes;
4. Unkontrollierter Krebsschmerz; narkotische Analgetika bei Einschreibung nicht in stabiler Dosierung;
5. Vorherige Behandlung mit Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFR)-Inhibitoren oder vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren;
6. Antitumortherapie mit Chemotherapie, kleinen Molekülinhibitoren, Immuntherapie (z.B. Interleukin, Interferon oder Thymosin) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung in diese Studie und pflanzliche Arzneimittel mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung;
7. Größere chirurgische Eingriffe [wie transabdominale, transthorakale und andere größere Operationen; ausschließlich diagnostische Punktionen wie ultraschallendoskopisch gesteuerte Pankreas-Feinnadelaspirationsbiopsie (EUS-FNB), perkutane Leberperforationsbiopsie, periphere Venenkatheterisierung und Gallengangstentimplantation] oder invasive Behandlungen oder Operationen mit unvollständiger Abheilung des chirurgischen Einschnitts, lokale Antitumortherapie wie hepatische arterielle interventionelle Embolisation, Lebermetastasen-Kryoablation, Radiofrequenzablation und andere lokale Antitumortherapien. Radiofrequenzablation und andere lokale Antitumortherapie;
8. Haben innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn eine radikale Strahlentherapie erhalten; palliative Strahlentherapie 2 Wochen vor der Dosierung ist erlaubt, und die Strahlendosis entspricht den lokalen Standards der Palliativversorgung;
9. Erforderliche systemische Kortikosteroid-Therapie (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent anderer Kortikosteroide für ≥7 aufeinanderfolgende Tage) oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung in diese Studie; mit Ausnahme von inhalierten oder lokal angewendeten Hormonen oder physiologischen Ersatzdosen der Hormontherapie aufgrund von Nebenniereninsuffizienz; kurzfristige (≤7 Tage) Kortikosteroide sind zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z.B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen durch Allergenexposition) erlaubt;
10. Probanden mit nicht korrigierbarem Albuminabfall (Serumalbumin <3,0 g/dL) 14 Tage vor der Einschreibung in diese Studie; und
11. Ein Gewichtsverlust von 10 % oder mehr im Vergleich zum Gewichtsverlust zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung in diese Studie; und
12. Innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn erhöht sich der ECOG-Status-Score des Probanden um ≥1 Punkt im Vergleich zum ICF-Score; 13. innerhalb von 28 Stunden vor Studienbeginn erhöht sich der ECOG-Status-Score des Probanden um ≥1 Punkt im Vergleich zum ICF-Score; und
13. Haben innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung in diese Studie einen Lebendimpfstoff (einschließlich attenuierter Lebendimpfstoff) erhalten;
14. Frühere oder aktuelle interstitielle Pneumonie/Pneumatose, es sei denn, der Prüfarzt stellt fest, dass sie inaktiv ist und keine Hormontherapie erfordert; und
15. Bestehende oder aktuelle Autoimmunerkrankung, einschließlich aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Syndrom (granulomatöse Erkrankung mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophyseninsuffizienz, Uveitis, autoimmune Hepatitis, systemische Sklerose (Sklerodermie, etc.), Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathie (Guillain-Barré-Syndrom). Folgende Zustände sind ausgeschlossen: Typ-I-Diabetes mellitus, durch Hormonersatztherapie stabilisierte Schilddrüsenunterfunktion (einschließlich Schilddrüsenunterfunktion durch autoimmune Schilddrüsenerkrankung), Psoriasis oder Vitiligo, die keine systemische Therapie erfordern;
16. Eine Kombination von anderen Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheiltem Plattenepithel-Hautkrebs, Basalzellkarzinom, nicht-basal invasivem Blasenkrebs und Prostata-/Zervix-/Brustkrebs in situ;
17. Lebermetastasen, die mehr als 50 % des gesamten Lebervolumens ausmachen;

18. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Folgendes

    1. Aktive HBV- oder HCV-Infektion; (Hinweis: HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Tests sind für Probanden erforderlich, die bei Screening HBsAg-positiv und/oder HCV-Antikörper-positiv sind. Probanden, die negativ für HBV-DNA ≤500 IU/mL (oder ≤2000 Kopien/mL) und/oder HCV-RNA sind, sind für die Einschreibung geeignet; HBsAg-positive Probanden müssen während des Behandlungsverlaufs auf HBV-DNA überwacht werden);
    2. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Infektion oder AIDS;
    3. Aktive Syphilis;
    4. Aktive Tuberkulose;
    5. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2 Infektion);
    6. Medikamentös unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck ≥140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg;), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder das Vorliegen eines verlängerten QTc oder Risiko für Torsades de pointes (baseline QTc>470 msec (Frauen)/450 msec (Männer) < Fridericia-Methode Korrektur>, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom, Vorhofflimmern mit Herzfrequenz >100 bpm in Ruhe oder schwere Herzklappenerkrankung, Vorgeschichte von medizinisch signifikanten Arrhythmien);
19. Nicht erholte Toxizität von vorheriger Antitumortherapie bis CTCAE ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0), außer Glatze (jeder Grad erlaubt) und periphere Neuropathie (Erholung auf ≤ Grad 2 erforderlich);
20. Vorgeschichte von allogener Knochenmark- oder Organtransplantation;
21. Vorherige Vorgeschichte von allergischer Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion, Unverträglichkeit gegenüber Untersuchungsmedikamenten oder ähnlichen Medikamenten; vorherige signifikante Allergie gegen Medikamente oder Lebensmittel oder andere Substanzen (z.B. schwere allergische Reaktion, immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie)
22. Schwangere und/oder stillende Frauen;
23. Andere Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Therapietreue bei der Behandlung mit dem Studienmedikament beeinflussen würden, einschließlich Alkoholismus, Drogenmissbrauch, anderen schwerwiegenden Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die eine Komorbiditätsbehandlung erfordern, das Vorliegen schwerwiegender Laborabweichungen, mittlere bis große Mengen von Plasmaaustausch wie Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites und andere begleitende familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinflussen würden;