Förstalinjebehandling med sekventiell AG och mFOLFOX i kombination med Serplulimab och Bevacizumab jämfört med endast AG-kemoterapi vid avancerad bukspottkörtelcancer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt samtycker till att delta i studien och undertecknar informerat samtycke;
2. ≥18 års ålder och ≤75 års ålder vid dagen för undertecknande av informerat samtycke, oavsett kön;
3. Pankreasduktal adenokarcinom bekräftat av patologisk histologi eller cytologi;
4. Ingen tidigare systemisk behandling för oresekabel lokalavancerad eller metastaserad pankreascancer;
5. Mätbara lesioner vid baslinjen enligt RECIST 1.1-kriterier; om subjektet endast har 1 mätbar lesion vid baslinjen, får lesionens område inte ha fått strålbehandling tidigare eller måste det finnas bevis på signifikant progression av lesionen efter avslutad strålbehandling;
6. ECOG fysiskt statuspoäng var 0 eller 1 och förväntad överlevnad ≥12 veckor;
7. Inga allvarliga organiska sjukdomar i hjärtat, lungor, hjärna och andra organ;

8. Tillräcklig organfunktion

   1. Benmärgsfunktion: (ingen transfusion inom 14 dagar före screening, ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], ingen läkemedelskorrigering): i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Leukocyter ≥ 4.0 x 109/L, neutrofiler ≥1.5×109/L; iii. Trombocyter ≥80×109/L;
   2. Koagulationsfunktion: PT eller APTT ≤ 1.5 x ULN hos subjekt som inte får antikoagulering; om subjekt får antikoagulering, så länge PT är inom intervallet för antikoagulantläkemedlets formulering;
   3. Leverfunktion: (ingen albumininfusion inom 14 dagar före screening): Serumtotal bilirubin ≤ 1.5 x ULN (med gallobstruktion, tillåter inkludering av subjekt som genomgår gall drainage eller mitt i stentbehandling som har totalt bilirubin ≤ 2.5 x ULN). Hos subjekt utan levermetastaser, Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT)≤2.5×ULN; Hos subjekt med levermetastaser, ALT och AST≤5×ULN, men utan förhöjt bilirubin;
   4. Njurfunktion: serumkreatinin ≤1.5 x ULN, kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min, urinprotein <2+ (om urinprotein ≥2+, kan 24-timmars (h) urinproteinkvantifiering utföras, och 24h urinproteinkvantifiering <1.0 g kan inkluderas)
   5. Hjärtfunktion: New York College of Cardiology (NYHA) grading < 3; Vänster kammarutstötningsfraktion ≥50%;
9. Manliga eller kvinnliga patienter med barnafödande potential kommer frivilligt att använda en effektiv preventivmetod, såsom dubbel barriär preventivmetod, kondomer, oral eller injicerbar preventivmedel, och intrauterin spiral (IUD), under studiens varaktighet och upp till 6 månader efter sista studiedos. Alla kvinnliga patienter anses ha barnafödande potential om inte den kvinnliga patienten är naturligt menopausal, artificiellt menopausal eller steriliserad;
10. Subjekts förmåga och vilja att följa besök, behandlingsplaner, laboratorieprov och andra studie-relaterade processer som specificerats i studieprotokollet.

Exklusionskriterier:

1. subjekt med tydliga hjärnmetastaser på bildtagning eller med meningealmetastaser;
2. obehandlade ryggradskompressionsfrakturer inte behandlade med kirurgi och/eller strålterapi; behandlade ryggradskompressionsfrakturer kräver sjukdomsstabilisering i minst 2 veckor före inkludering;
3. hög risk för gastrointestinal eller abdominal blödning som utvärderats av huvudprövningsläkaren;
4. okontrollerad cancersmärta; narkotiska analgetika inte i stabil dos vid inkludering;
5. tidigare behandling med vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGFR) hämmare eller tidigare behandling med immuncheckpoint hämmare;
6. antitumörbehandling med kemoterapi, småmolekylhämmare, immunterapi (t.ex., interleukin, interferon, eller tymosin) inom 28 dagar före inkludering i denna studie, och örtmedicin med antitumörindikationer inom 14 dagar före dosering;
7. stora kirurgiska ingrepp [såsom transabdominella, transtorakala och andra större operationer; exklusive diagnostisk punktering såsom ultraljud endoskopiguidad pankreas finnålsaspirationsbiopsi (EUS-FNB), perkutan leverpunkteringsbiopsi, perifer venkateterisering, och gallstentimplantation] eller invasiva behandlingar eller operationer med ofullständig läkning av kirurgiskt snitt, lokal antitumörbehandling såsom levers artärinterventionell embolisering, levermetastaskryoablation, radiofrekvensablation och andra lokala antitumörbehandlingar. radiofrekvensablation och annan lokal antitumörbehandling;
8. har fått radikal strålterapi inom 3 månader före studieinträde; palliativ strålterapi 2 veckor före dosering är tillåten, och stråldosen uppfyller lokala standarder för palliativ vård;
9. krävd systemisk kortikosteroid (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent av annan kortikosteroid för ≥7 på varandra följande dagar) eller immunosuppressiv terapi inom 14 dagar före inkludering i denna studie; med undantag för inhalerade eller lokalt applicerade hormoner, eller fysiologiska ersättningsdoser av hormonterapi på grund av binjurebarksinsufficiens; kortvarig (≤7 dagar) kortikosteroider är tillåtna för profylax (t.ex., kontrastallergi) eller behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex., fördröjda överkänslighetsreaktioner orsakade av exponering för allergener);
10. subjekt med okorrigerbar albuminnedgång (serumalbumin <3.0 g/dL) 14 dagar före inkludering i denna studie; och
11. en 10% eller större viktminskning jämfört med viktminskningen vid tidpunkten för ICF-undertecknande inom 72 timmar före inkludering i denna studie; och
12. inom 72 timmar före studieinträde, subjekts ECOG fysiskt statuspoäng ökar med ≥1 poäng jämfört med ICF-poängen; 13. inom 28 timmar före studieinträde, subjekts ECOG fysiskt statuspoäng ökar med ≥1 poäng jämfört med ICF-poängen; och
13. har fått en levande vaccin (inklusive levande attenuert vaccin) inom 28 dagar före inkludering i denna studie;
14. tidigare eller nuvarande interstitiell pneumoni/pneumatos, om inte bestämt av huvudprövningsläkaren vara inaktiv och inte krävande hormonterapi; och
15. förekommande eller nuvarande autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till Crohns sjukdom, ulcerös kolit, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, Wegeners syndrom (granulomatös sjukdom med polyangit), Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysinsufficiens, uveit, autoimmun hepatit, systemisk skleros (Scleroderma, etc.), Hashimotos tyreoidit, autoimmun vaskulit, autoimmun neuropati (Guillain-Barre syndrom). Följande tillstånd är uteslutna: typ I diabetes mellitus, hypotyreos stabiliserad med hormonersättningsterapi (inklusive hypotyreos orsakad av autoimmun thyreoidasjukdom), psoriasis eller vitiligo som inte kräver systemisk behandling;
16. en kombination av andra maligniteter inom de senaste 5 åren, förutom botad skivepitelcancer i huden, bascellscancer, icke-basal invasiv blåscancer, och prostata/cervix/bröst cancer in situ;
17. levermetastaser som utgör mer än 50% av den totala levervolymen;

18. okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till följande

    1. Aktiv HBV eller HCV infektion; (Not: HBV DNA och/eller HCV RNA testning krävs för subjekt som är HBsAg positiv och/eller HCV antikropp positiv vid Screening. Subjekt som är negativa för HBV DNA ≤500 IU/mL (eller ≤2000 kopior/mL) och/eller HCV RNA är berättigade till inkludering; HBsAg-positiva subjekt kräver att deras HBV DNA övervakas under behandlingsförloppet);
    2. Känd historik av HIV-infektion eller AIDS;
    3. Aktiv syfilis;
    4. Aktiv tuberkulos;
    5. Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion (≥ CTCAE grad 2 infektion);
    6. Läkemedelsokontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg;), symptomatisk hjärtsvikt (NYHA II-IV), instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader, eller förekomst av förlängd QTc eller risk för torsades de pointes (baseline QTc>470 msec (kvinnor)/450 msec (män) < Fridericia metod korrigering>, hypokalemi, långt QT-syndrom, atrialflimmer med hjärtfrekvens >100 bpm i vila eller allvarlig hjärtklaffsjukdom, historik av medicinskt signifikanta arytmier);
19. oåterställd toxicitet från tidigare antitumörbehandling till CTCAE ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0), förutom håravfall (vilken grad som helst tillåten) och perifer neuropati (återställning till ≤ Grad 2 krävs);
20. historik av tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation;
21. tidigare historik av allergisk reaktion, överkänslighetsreaktion, intolerans mot undersökningsläkemedel eller liknande läkemedel; tidigare signifikant allergi mot läkemedel eller livsmedel eller andra substanser (t.ex., svår allergisk reaktion, immunmedierad hepatotoxicitet, immunmedierad trombocytopeni, eller anemi)
22. gravida och/eller ammande kvinnor;
23. andra tillstånd som, enligt huvudprövningsläkarens bedömning, skulle påverka säkerheten för eller följsamheten till behandling med studieläkemedlet, inklusive alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiatriska sjukdomar) som kräver komorbiditetsbehandling, förekomst av allvarliga laboratorietestavvikelser, måttliga till stora mängder plasmafers såsom pleuralvätska, perikardial effusion, ascites, och andra samtidiga familjära eller sociala faktorer, som skulle påverka patientens säkerhet;