Pierwszoliniowe sekwencyjne leczenie AG i mFOLFOX w połączeniu z serplulimabem i bewacyzumabem w porównaniu z samą chemioterapią AG w zaawansowanym raku trzustki

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolna zgoda na udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody, niezależnie od płci;
3. Gruczolakorak przewodowy trzustki potwierdzony histologią patologiczną lub cytologią;
4. Brak wcześniejszego leczenia systemowego z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka trzustki;
5. Mierzalne zmiany w punkcie wyjściowym według kryteriów RECIST 1.1; jeśli badany ma tylko 1 mierzalną zmianę w punkcie wyjściowym, obszar zmiany nie mógł otrzymać radioterapii w przeszłości lub musi istnieć dowód na znaczną progresję zmiany po zakończeniu leczenia radioterapią;
6. Wynik stanu fizycznego ECOG wynosił 0 lub 1, a oczekiwany czas przeżycia ≥12 tygodni;
7. Brak poważnych chorób organicznych serca, płuc, mózgu i innych narządów;

8. Prawidłowa funkcja narządów

   1. Funkcja szpiku kostnego: (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed kwalifikacją, bez użycia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], bez korekty lekami): i. Hemoglobina ≥90g/L; ii. Leukocyty ≥ 4,0 x 109/L, neutrofile ≥1,5×109/L; iii. Płytki krwi ≥80×109/L;
   2. Funkcja krzepnięcia: PT lub APTT ≤ 1,5 x ULN u badanych nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych; jeśli badani przyjmują leki przeciwzakrzepowe, pod warunkiem, że PT mieści się w zakresie dawkowania leku przeciwzakrzepowego;
   3. Funkcja wątroby: (bez wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed kwalifikacją): Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x ULN (w przypadku niedrożności dróg żółciowych, dopuszcza się włączenie badanych poddawanych drenażowi żółciowemu lub w trakcie terapii stentowania, u których całkowita bilirubina ≤ 2,5 x ULN). U badanych bez przerzutów do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×ULN; U badanych z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤5×ULN, ale bez podwyższonej bilirubiny;
   4. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5 x ULN, klirens kreatyniny (CCr) ≥50 mL/min, białko w moczu <2+ (jeśli białko w moczu ≥2+, można przeprowadzić 24-godzinną (h) ilościową ocenę białka w moczu, a ilościowa ocena 24h białka w moczu <1,0 g uprawnia do włączenia)
   5. Funkcja serca: ocena New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;
9. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym będą dobrowolnie stosować skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak podwójna barierowa metoda antykoncepcyjna, prezerwatywy, doustne lub iniekcyjne środki antykoncepcyjne oraz wkładka domaciczna (IUD), przez czas trwania badania i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki badania. Wszystkie pacjentki będą uznawane za zdolne do rozrodu, chyba że pacjentka jest w naturalnej menopauzie, menopauzie sztucznej lub wysterylizowana;
10. Zdolność i gotowość badanego do przestrzegania wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procesów związanych z badaniem określonych w protokole badania.

Kryteria wyłączenia:

1. badani z widocznymi przerzutami do mózgu w badaniach obrazowych lub z przerzutami do opon mózgowych;
2. nieleczone złamania kompresyjne kręgosłupa nieleczone chirurgicznie i/lub radioterapią; leczone złamania kompresyjne kręgosłupa wymagają stabilizacji choroby przez co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją;
3. wysokie ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub jamy brzusznej ocenione przez badacza;
4. niekontrolowany ból nowotworowy; narkotyczne leki przeciwbólowe nie w stabilnej dawce w momencie rejestracji;
5. poprzednie leczenie inhibitorami śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGFR) lub poprzednie leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych;
6. leczenie przeciwnowotworowe chemioterapią, małocząsteczkowymi inhibitorami, immunoterapią (np. interleukina, interferon lub tymozyna) w ciągu 28 dni przed włączeniem do tego badania oraz ziołolecznictwo o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed podaniem dawki;
7. poważne zabiegi chirurgiczne [takie jak przezbrzuszne, przezklatkowe i inne poważne operacje; z wyłączeniem diagnostycznych nakłuć, takich jak biopsja aspiracyjna cienkoigłowa trzustki pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS-FNB), przezskórna biopsja wątroby, cewnikowanie obwodowe żył oraz implantacja stentów żółciowych] lub inwazyjne zabiegi lub operacje z niepełnym wygojeniem się rany chirurgicznej, miejscowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak wewnątrztętnicza chemoembolizacja wątroby, krioablacja przerzutów do wątroby, ablacja prądem o wysokiej częstotliwości i inne miejscowe terapie przeciwnowotworowe;
8. otrzymanie radykalnej radioterapii w ciągu 3 miesięcy przed wejściem do badania; dozwolona jest radioterapia paliatywna 2 tygodnie przed podaniem dawki, a dawka radioterapii spełnia lokalne standardy opieki paliatywnej;
9. wymagana ogólnoustrojowa kortykosteroidoterapia (>10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent innego kortykosteroidu przez ≥7 kolejnych dni) lub terapia immunosupresyjna w ciągu 14 dni przed włączeniem do tego badania; z wyjątkiem wziewnych lub miejscowo stosowanych hormonów lub fizjologicznych dawek zastępczych terapii hormonalnej z powodu niewydolności nadnerczy; krótkotrwałe (≤7 dni) kortykosteroidy są dozwolone w celach profilaktycznych (np. alergia na kontrast) lub leczenia stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźnione reakcje nadwrażliwości spowodowane ekspozycją na alergeny);
10. badani z niekorygowalnym spadkiem albuminy (albumina w surowicy <3,0 g/dL) 14 dni przed włączeniem do tego badania; oraz
11. utrata masy ciała o 10% lub więcej w porównaniu z utratą masy ciała w momencie podpisania ICF w ciągu 72 godzin przed włączeniem do tego badania; oraz
12. w ciągu 72 godzin przed wejściem do badania, wynik stanu fizycznego ECOG badanego wzrasta o ≥1 punkt w porównaniu z wynikiem ICF; 13. w ciągu 28 godzin przed wejściem do badania, wynik stanu fizycznego ECOG badanego wzrasta o ≥1 punkt w porównaniu z wynikiem ICF; oraz
13. otrzymanie żywej szczepionki (w tym żywej atenuowanej szczepionki) w ciągu 28 dni przed włączeniem do tego badania;
14. przebyte lub obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/odma, chyba że badacz ustali, że jest nieaktywne i nie wymaga leczenia hormonalnego; oraz
15. choroba autoimmunologiczna w przeszłości lub obecnie, w tym, ale nie ograniczając się do: choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, tocznia rumieniowatego układowego, sarkoidozy, zespołu Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), choroby Gravesa-Basedowa, reumatoidalnego zapalenia stawów, niedoczynności przysadki, zapalenia błony naczyniowej oka, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, twardziny układowej itp.), zapalenia tarczycy Hashimoto, autoimmunologicznego zapalenia naczyń, autoimmunologicznej neuropatii (zespół Guillaina-Barrégo). Wyklucza się następujące stany: cukrzyca typu 1, stabilizowana hormonalną terapią zastępczą niedoczynność tarczycy (w tym niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczyca lub bielactwo, które nie wymagają leczenia systemowego;
16. współwystępowanie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego innego niż podstawnokomórkowy oraz raka prostaty/szyjki macicy/piersi in situ;
17. przerzuty do wątroby stanowiące ponad 50% całkowitej objętości wątroby;

18. niekontrolowane choroby współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do poniższych

    1. Aktywne zakażenie HBV lub HCV; (Uwaga: Wymagane jest badanie DNA HBV i/lub RNA HCV u badanych, którzy są dodatni pod względem HBsAg i/lub dodatni pod względem przeciwciał anty-HCV podczas kwalifikacji. Badani z ujemnym wynikiem DNA HBV ≤500 IU/mL (lub ≤2000 kopii/mL) i/lub RNA HCV kwalifikują się do włączenia; badani dodatni pod względem HBsAg wymagają monitorowania DNA HBV w trakcie leczenia);
    2. Znana historia zakażenia HIV lub AIDS;
    3. Aktywna kiła;
    4. Aktywna gruźlica;
    5. Aktywne lub niekontrolowane poważne zakażenie (≥ stopień 2 zakażenia wg CTCAE);
    6. Niekontrolowane lekami nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg;), objawowa niewydolność serca (NYHA II-IV), niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, lub obecność wydłużonego QTc lub ryzyka torsades de pointes (wyjściowe QTc>470 ms (kobiety)/450 ms (mężczyźni) < korekcja metodą Fridericia>, hipokaliemia, zespół długiego QT, migotanie przedsionków z częstością serca >100 uderzeń na minutę w spoczynku lub ciężka wada zastawkowa serca, historia klinicznie istotnych arytmii);
19. nieustąpiona toksyczność z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego do stopnia ≤ 1 wg CTCAE (NCI-CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia (dowolny stopień dozwolony) i neuropatii obwodowej (wymagana poprawa do stopnia ≤ 2);
20. historia przeszczepienia allogenicznego szpiku kostnego lub narządu;
21. wcześniejsza historia reakcji alergicznej, reakcji nadwrażliwości, nietolerancji na leki badane lub podobne leki; wcześniejsza znaczna alergia na leki lub pokarmy lub inne substancje (np. ciężka reakcja alergiczna, immunologiczne uszkodzenie wątroby, immunologiczna małopłytkowość lub anemia)
22. kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią;
23. inne stany, które zdaniem badacza wpłynęłyby na bezpieczeństwo lub przestrzeganie leczenia lekiem badawczym, w tym alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia współistniejącego, obecność poważnych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, umiarkowana do duża ilość płynu w opłucnej, osierdziu, otrzewnej i inne współistniejące czynniki rodzinne lub społeczne, które wpłynęłyby na bezpieczeństwo pacjenta;