Firstline Sequentieel AG en mFOLFOX Gecombineerd Met Serplulimab en Bevacizumab Versus Alleen AG-chemotherapie bij Gevorderde Alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig instemmen met deelname aan de studie en het ondertekende geïnformeerde toestemmingsformulier;
2. ≥18 jaar en ≤75 jaar op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, ongeacht geslacht;
3. Ductaal adenocarcinoom van de pancreas bevestigd door pathologische histologie of cytologie;
4. Geen eerdere systemische therapie voor niet-resectabel lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker;
5. Meetbare laesies bij baseline volgens RECIST 1.1-criteria; als de proefpersoon slechts 1 meetbare laesie heeft bij baseline, mag het gebied van de laesie in het verleden geen radiotherapie hebben ondergaan of moet er bewijs zijn van significante progressie van de laesie na voltooiing van de radiotherapiebehandeling;
6. De ECOG fysieke status score was 0 of 1 en de verwachte overleving ≥12 weken;
7. Geen ernstige organische aandoeningen van het hart, de longen, de hersenen en andere organen;

8. Voldoende orgaanfunctie

   1. Beenmergfunctie: (geen transfusie binnen 14 dagen voor screening, geen gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], geen gebruik van medicamenteuze correctie): i. Hemoglobine ≥90g/L; ii. Leukocyten ≥ 4,0 x 10⁹/L, neutrofielen ≥1,5×10⁹/L; iii. Trombocyten ≥80×10⁹/L;
   2. Stollingsfunctie: PT of APTT ≤ 1,5 x ULN bij proefpersonen die geen antistolling krijgen; als proefpersonen antistolling krijgen, zolang de PT binnen het bereik van de antistollingsmedicatieformulering valt;
   3. Leverfunctie: (geen albumine-infusie binnen 14 dagen voor screening): Totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN (bij galwegobstructie, kunnen proefpersonen worden ingesloten die galwegdrainage ondergaan of in het midden van stenttherapie zijn met een totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN). Bij proefpersonen zonder levermetastasen, aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT)≤2,5×ULN; Bij proefpersonen met levermetastasen, ALT en AST≤5×ULN, maar zonder verhoogd bilirubine;
   4. Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 x ULN, kreatinineklaring (CCr) ≥50 mL/min, urine-eiwit <2+ (als urine-eiwit ≥2+, kan 24-uurs (u) urine-eiwitbepaling worden uitgevoerd, en 24u urine-eiwitbepaling <1,0 g kan worden ingesloten)
   5. Hartfunctie: New York College of Cardiology (NYHA) classificatie < 3; Linkerventrikelejectiefractie ≥50%;
9. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met kinderwens zullen vrijwillig een effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals een dubbele barrière anticonceptiemethode, condooms, orale of injecteerbare anticonceptiva, en een spiraaltje (IUD), gedurende de studie en tot 6 maanden na de laatste studiedosis. Alle vrouwelijke patiënten worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij de vrouwelijke patiënt natuurlijk in de menopauze is, kunstmatig in de menopauze is gebracht of gesteriliseerd;
10. Het vermogen en de bereidheid van de proefpersoon om zich te houden aan bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde processen zoals gespecificeerd in het studieprotocol.

Exclusiecriteria:

1. Proefpersonen met duidelijke hersenmetastasen op beeldvorming of met meningeale metastasen;
2. Onbehandelde wervelfracturen met compressie niet behandeld door chirurgie en/of radiotherapie; behandelde wervelfracturen met compressie vereisen ziekte stabilisatie voor ten minste 2 weken voor insluiting;
3. Hoog risico op gastro-intestinale of abdominale bloedingen zoals beoordeeld door de onderzoeker;
4. Ongereguleerde kankerpijn; narcotische analgetica niet op een stabiele dosis bij insluiting;
5. Eerdere behandeling met vasculaire endotheelgroeifactor (VEGFR) remmers of eerdere behandeling met immuun checkpoint remmers;
6. Antitumourbehandeling met chemotherapie, kleine molecuul remmers, immunotherapie (bijv. interleukine, interferon of thymosine) binnen 28 dagen voorafgaand aan insluiting in deze studie, en kruidengeneesmiddelen met antitumor indicaties binnen 14 dagen voorafgaand aan dosering;
7. Grote chirurgische ingrepen [zoals transabdominale, transthoracale en andere grote operaties; exclusief diagnostische puncties zoals echogeleide pancreaspunctiebiopsie (EUS-FNB), percutane leverbiopsie, perifere veneuze katheterisatie, en galwegstent implantatie] of invasieve behandelingen of operaties met onvolledige genezing van de chirurgische incisie, lokale antitumorbehandeling zoals hepatische arteriële interventionele embolisatie, cryoablatie van levermetastasen, radiofrequente ablatie en andere lokale antitumorbehandelingen. Radiofrequente ablatie en andere lokale antitumortherapie;
8. Radicale radiotherapie hebben ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan studie deelname; palliatieve radiotherapie 2 weken voorafgaand aan dosering is toegestaan, en de dosis radiotherapie voldoet aan lokale standaarden voor palliatieve zorg;
9. Systeemcorticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent van andere corticosteroïden voor ≥7 opeenvolgende dagen) of immunosuppressieve therapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan insluiting in deze studie; met uitzondering van geïnhaleerde of lokaal toegepaste hormonen, of fysiologische vervangingsdoses hormoontherapie vanwege bijnierinsufficiëntie; kortdurende (≤7 dagen) corticosteroïden zijn toegestaan voor profylaxe (bijv. contrastallergie) of behandeling van niet-auto-immuun aandoeningen (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door blootstelling aan allergenen);
10. Proefpersonen met niet-correcteerbare albumine daling (serumalbumine <3,0 g/dL) 14 dagen voorafgaand aan insluiting in deze studie; en
11. Een gewichtsverlies van 10% of meer in vergelijking met het gewichtsverlies op het moment van ICF ondertekening binnen 72 uur voorafgaand aan insluiting in deze studie; en
12. Binnen 72 uur voorafgaand aan studie deelname, neemt de ECOG fysieke status score van de proefpersoon toe met ≥1 punt vergeleken met de ICF score; 13. binnen 28 uur voorafgaand aan studie deelname, neemt de ECOG fysieke status score van de proefpersoon toe met ≥1 punt vergeleken met de ICF score; en
13. Een levend vaccin (inclusief levend verzwakt vaccin) hebben ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan insluiting in deze studie;
14. Eerdere of huidige interstitiële longontsteking/pneumatose, tenzij door de onderzoeker bepaald als inactief en geen hormonale therapie vereist; en
15. Reeds bestaande of huidige auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, het syndroom van Wegener (granulomateuze ziekte met polyangiitis), de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypopituïtarisme, uveïtis, auto-immuun hepatitis, systemische sclerose (sclerodermie, etc.), de ziekte van Hashimoto, auto-immuun vasculitis, auto-immuun neuropathie (syndroom van Guillain-Barré). De volgende aandoeningen zijn uitgesloten: diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie gestabiliseerd door hormoonvervangende therapie (inclusief hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immuun schildklieraandoening), psoriasis of vitiligo die geen systemische therapie vereist;
16. Een combinatie van andere maligniteiten binnen de laatste 5 jaar, behalve genezen plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, niet-basaal invasieve blaaskanker, en prostaat/cervix/borstkanker in situ;
17. Levermetastasen die meer dan 50% van het totale levervolume omvatten;

18. Ongereguleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot het volgende

    1. Actieve HBV- of HCV-infectie; (Opmerking: HBV-DNA- en/of HCV-RNA-test is vereist voor proefpersonen die HBsAg-positief en/of HCV-antilichaam-positief zijn bij screening. Proefpersonen die negatief zijn voor HBV-DNA ≤500 IU/mL (of ≤2000 kopieën/mL) en/of HCV-RNA komen in aanmerking voor insluiting; HBsAg-positieve proefpersonen moeten hun HBV-DNA laten controleren tijdens de behandeling);
    2. Bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie of AIDS;
    3. Actieve syfilis;
    4. Actieve tuberculose;
    5. Actieve of ongereguleerde ernstige infectie (≥ CTCAE graad 2 infectie);
    6. Medicamenteus ongereguleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg;), symptomatisch hartfalen (NYHA II-IV), instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden, of de aanwezigheid van een verlengde QTc of risico op torsades de pointes (baseline QTc>470 msec (vrouwen)/450 msec (mannen) < Fridericia methode correctie>, hypokaliëmie, lang QT-syndroom, atriumfibrilleren met hartslag >100 bpm in rust of ernstige hartklepaandoening, voorgeschiedenis van medisch significante aritmieën);
19. Niet-herstelde toxiciteit van eerdere antitumortherapie tot CTCAE ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE v5.0), behalve kaalheid (elke graad toegestaan) en perifere neuropathie (herstel tot ≤ Graad 2 vereist);
20. Voorgeschiedenis van eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie;
21. Eerdere voorgeschiedenis van allergische reactie, overgevoeligheidsreactie, intolerantie voor onderzoeksgeneesmiddelen of vergelijkbare medicijnen; eerdere significante allergie voor geneesmiddelen of voedsel of andere stoffen (bijv. ernstige allergische reactie, immuungemedieerde hepatotoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie, of anemie)
22. Zwangere en/of zogende vrouwen;
23. Andere omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van of therapietrouw aan de studie medicatie zouden beïnvloeden, inclusief alcoholisme, drugsverslaving, andere ernstige ziekten (inclusief psychiatrische aandoeningen) die comorbiditeitsbehandeling vereisen, de aanwezigheid van ernstige laboratoriumtestafwijkingen, matige tot grote hoeveelheden plasmaferese zoals pleuravocht, pericardiale effusie, ascites, en andere begeleidende familiale of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënt zouden beïnvloeden;