Ensilinjainen sekventiaalinen AG ja mFOLFOX yhdistettynä serplulimabiin ja bevatsumabiin verrattuna pelkkään AG-kemoterapiaan edenneessä haimasyövässä

Osallistumiskriteerit:

1. Suostuu vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen;
2. ≥18 vuoden ja ≤75 vuoden ikäinen tiedonsaantisuostumuksen allekirjoittamispäivänä, sukupuolesta riippumatta;
3. Patologisella histologialla tai sytologialla vahvistettu haimatiehyen adenokarsinooma;
4. Ei aiempaa systemaattista hoitoa leikkaamattomasta paikallisesti edenneestä tai metastasoituneesta haimasyövästä;
5. Mitattuva leesio baseline-vaiheessa RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti; jos kohteella on baseline-vaiheessa vain yksi mitattuva leesio, leesion alueella ei saa olla saanut sädehoitoa menneisyydessä tai leesion tulee olla merkittävästi edistynyt sädehoidon päätyttyä;
6. ECOG fysikaalisen tilan pisteet olivat 0 tai 1 ja odotettu eloonjääminen ≥12 viikkoa;
7. Ei vakavia sydämen, keuhkojen, aivojen tai muiden elinten orgaanisia sairauksia;

8. Riittävä elintoiminta

   1. Luuydintoiminta: (ei verensiirtoa 14 päivän aikana ennen seulontaa, ei granulocyyttisiä kasvutekijäkäyttöä [G-CSF], ei lääkekorjausta): i. Hemoglobiini ≥90 g/L; ii. Leukosyytit ≥4.0 x 10⁹/L, neutrofiilit ≥1.5 x 10⁹/L; iii. Trombosyytit ≥80 x 10⁹/L;
   2. Veren hyytymistoiminta: PT tai APTT ≤1.5 x ULN potilailla, jotka eivät saa antikoagulaatiota; jos potilaat saavat antikoagulaatiota, kunhan PT on antikoagulanttilääkkeen tehoalueella;
   3. Maksatoiminta: (ei albumiini-infusiota 14 päivän aikana ennen seulontaa): Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1.5 x ULN (sappitien tukoksella, sallitaan sappiväylän dreenauksen saaneet tai stentaushoidossa olevat potilaat, joilla kokonaisbilirubiini ≤2.5 x ULN). Potilailla ilman maksametastaseja, aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2.5 x ULN; Potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALT ja AST ≤5 x ULN, mutta ilman kohonnutta bilirubiiniä;
   4. Munuaistoiminta: seerumin kreatiniini ≤1.5 x ULN, kreatiniinin puhdistus (CCr) ≥50 ml/min, virtsaproteiini <2+ (jos virtsaproteiini ≥2+, voidaan suorittaa 24 tunnin (h) virtsaproteiinin määritys, ja 24h virtsaproteiini <1.0 g kelpaa osallistumaan);
   5. Sydämen toiminta: New Yorkin kardiologiayhdistyksen (NYHA) luokitus <3; Vasemman kammion ejection-fraktio ≥50%;
9. Mies- tai naispotilaat, joilla on lisääntymiskyky, käyttävät vapaaehtoisesti tehokasta ehkäisyvälinettä, kuten kaksoisesteistä ehkäisymenetelmää, kondomeja, suun kautta tai ruiskeena otettavia ehkäisylääkkeitä ja kohdun sisäistä ehkäisylaitetta (IUD), tutkimuksen ajan ja jopa 6 kuukautta viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. Kaikkia naispotilaita pidetään lisääntymiskykyisinä, ellei naispotilas ole luontaisesti menopausissa, keinotekoisesti menopausissa tai sterilisoitu;
10. Potilaan kyky ja halukkuus noudattaa tutkimusprotokollassa määriteltyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimukseen liittyviä menettelyjä.

Erimiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on kuvantamisen perusteella selviä aivometastaseja tai aivokalvometastaseja;
2. Leikkaamattomat selkärangan puristusmurtumat, joita ei ole hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla; hoidetuissa selkärangan puristusmurtumissa vaaditaan taudin stabilointi vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista;
3. Tutkijan arvioiman suuri ruuansulatuskanavan tai vatsaontelon verenvuotoriski;
4. Hallitsematon syöpäkivun; narkoottiset kipulääkkeet eivät ole vakaassa annoksessa osallistumisen aikana;
5. Aikaisempi hoito verenkiertoendoteelisen kasvutekijän (VEGFR) estäjillä tai aikaisempi hoito immuunivasteen tarkistuspisteiden estäjillä;
6. Syövän hoito kemoterapialla, pienmolekyylisillä estäjillä, immunoterapialla (esim. interleukiini, interferoni tai tymosiini) 28 päivän aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen, ja syövän indikaatioilla varustettu yrttilääkitys 14 päivän aikana ennen annostelua;
7. Suuret kirurgiset toimenpiteet [kuten vatsa- tai rintakehänleikkaukset; pois lukien diagnostiset punktoinnit, kuten ultraäänellä ohjattu haiman ohutneulabiopsia (EUS-FNB), läpimenevä maksabiopsia, perifeerinen laskimokatetrointi ja sappitien stenttimplantointi] tai invasiiviset hoidot tai toimenpiteet, joissa leikkaushaava ei ole parantunut täysin, paikalliset syövän hoidot, kuten maksavaltimoon kohdennettu embolisaatio, maksametastaasien kylmäablaatio, radio-taajuuksinen ablaatio ja muut paikalliset syövän hoidot. Radio-taajuuksinen ablaatio ja muut paikalliset syövän hoidot;
8. Saanut radikaalia sädehoitoa 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista; palliatiivinen sädehoito 2 viikkoa ennen annostelua on sallittu, ja sädehoidon annos täyttää paikalliset palliatiivisen hoidon standardit;
9. Vaadittu systemaattinen kortikosteroidi (>10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa muuta kortikosteroidia ≥7 peräkkäistä päivää) tai immunosupressiivinen hoito 14 päivän aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen; lukuun ottamatta hengitettyjä tai paikallisesti käytettyjä hormoneja tai fysiologisia korvausannoksia lisämunuaisvaurion vuoksi; lyhytaikainen (≤7 päivää) kortikosteroidien käyttö on sallittua profylaksiaan (esim. kontrasti-allergia) tai ei-autoimmuunisten tilojen hoitoon (esim. allergenialtistuksen aiheuttamat viivästyneet yliherkkyysreaktiot);
10. Potilaat, joilla on korjaamaton albumiinin lasku (seerumin albumiini <3.0 g/dl) 14 päivän aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen; ja
11. 10 % tai enemmän painon lasku verrattuna ICF-allekirjoitushetken painoon 72 tunnin aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen; ja
12. 72 tunnin aikana ennen tutkimukseen osallistumista, potilaan ECOG fysikaalisen tilan pisteet nousevat ≥1 pisteen verrattuna ICF-pisteisiin; 13. 28 tunnin aikana ennen tutkimukseen osallistumista, potilaan ECOG fysikaalisen tilan pisteet nousevat ≥1 pisteen verrattuna ICF-pisteisiin; ja
13. Saanut elävän rokotteen (mukaan lukien elävä heikennetty rokote) 28 päivän aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen;
14. Aikaisempi tai nykyinen interstitiaali keuhkotulehdus/ilmakkeisuus, ellei tutkija ole todennut sen olevan passiivinen eikä vaadi hormonhoitoa; ja
15. Aikaisempi tai nykyinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien muttei rajoittuen Crohnin tautiin, haavaisiin paksusuolentulehduksiin, systeemiseen lupus erythematokseen, sarkoidoosiin, Wegenerin oireyhtymään (granulomatoosi polyangiitti), Gravesin tautiin, nivelreumaan, hypofysaäriseen vajaatoimintaan, uveiittiin, autoimmuunihepatiittiin, systeemiseen skleroosiin (sklerodermia jne.), Hashimotin tyreoidiittiin, autoimmuunivasculiittiin, autoimmuunineuropatiaan (Guillain-Barrén oireyhtymä). Seuraavat tilat suljetaan pois: tyypin 1 diabetes, hormoni korvaushoidolla stabiloitu kilpirauhasen vajaatoiminta (mukaan lukien autoimmuunikilpirauhasen aiheuttama vajaatoiminta), psoriaasi tai vitiligo, joka ei vaadi systemaattista hoitoa;
16. Muu syöpätauti viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parannettua levyepiteelisyköömaa, basalisolusyöpää, ei-basaalista invasiivista rakkovesisyöpää ja eturauhasen/kaulanrangan/rinnan paikallissyöpää;
17. Maksametastaasit, jotka muodostavat yli 50 % koko maksan tilavuudesta;

18. Hallitsemattomat sairaudet, mukaan lukien muttei rajoittuen seuraaviin

    1. Aktiivinen HBV- tai HCV-tartunta; (Huom: HBV-DNA- ja/tai HCV-RNA-testaus vaaditaan potilailta, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja/tai HCV-vasta-aine positiivisia seulonnassa. Potilaat, jotka ovat negatiivisia HBV-DNA:lle ≤500 IU/ml (tai ≤2000 kopiota/ml) ja/tai HCV-RNA:lle, kelpaavat osallistumaan; HBsAg-positiivisilta potilailta vaaditaan HBV-DNA:n seuranta hoidon aikana);
    2. Tunnettu HIV-tartunnan tai AIDSin historia;
    3. Aktiivinen kuppa;
    4. Aktiivinen tuberkuloosi;
    5. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥ CTCAE-asteikon 2. asteen infektio);
    6. Lääkityksellä hallitsematon hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥90 mmHg;), oireileva sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana, tai pitkittynyt QTc-intervalli tai riski torsades de pointes -rytmihäiriöön (perusarvo QTc>470 msec (naiset)/450 msec (miehet) < Fridericia-menetelmä korjaus>, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä, eteisvärinä leposyke >100 lyöntiä/minuutti tai vakava sydämen läppäsairaus, lääketieteellisesti merkittävien rytmihäiriöiden historia);
19. Aiempien syövän hoitojen aiheuttama toksisuus, joka ei ole palautunut CTCAE-asteikon 1. asteeseen (NCI-CTCAE v5.0), lukuun ottamatta kaljuuntumista (mikä tahansa aste sallittu) ja perifeerista neuropatiaa (vaaditaan palautuminen ≤2. asteeseen);
20. Aikaisempi allogeneisen luuydin- tai elinsiirron historia;
21. Aikaisempi allerginen reaktio, yliherkkyysreaktio, sietämättömyys tutkittavaan lääkkeeseen tai vastaaviin lääkkeisiin; aikaisempi merkittävä allergia lääkkeisiin tai ruokiin tai muihin aineisiin (esim. vakava allerginen reaktio, immuunivälitteinen hepatotoksisuus, immuunivälitteinen trombosytopenia tai anemia);
22. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset;
23. Muut tutkijan mielestä tutkimuslääkkeen hoidon turvallisuuteen tai noudattamiseen vaikuttavat olosuhteet, mukaan lukien alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat sairaudet (mukaan lukien mielenterveysongelmat), jotka vaativat samanaikaista hoitoa, vakavat laboratoriotestien poikkeavuudet, keskisuuret tai suuret nestemäärät, kuten pleura- neste, perikardia-neste, vatsaontelon neste, ja muut perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka vaikuttavat potilaan turvallisuuteen;