Première ligne d'AG séquentiel et mFOLFOX combinés au Serplulimab et au Bévacizumab versus chimiothérapie AG seule dans le cancer du pancréas avancé

Critères d'inclusion :

1. Accepter volontairement de participer à l'étude et signer le consentement éclairé ;
2. Âgé de ≥18 ans et ≤75 ans le jour de la signature du consentement éclairé, quel que soit le sexe ;
3. Adénocarcinome canalaire pancréatique confirmé par histologie pathologique ou cytologie ;
4. Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du pancréas localement avancé non résécable ou métastatique ;
5. Lésions mesurables au départ selon les critères RECIST 1.1 ; si le sujet n'a qu'une seule lésion mesurable au départ, la zone de la lésion ne doit pas avoir reçu de radiothérapie dans le passé ou il doit y avoir une preuve de progression significative de la lésion après la fin du traitement par radiothérapie ;
6. Score de l'état physique ECOG de 0 ou 1 et espérance de vie ≥12 semaines ;
7. Aucune maladie organique grave du cœur, des poumons, du cerveau et d'autres organes ;

8. Fonction organique adéquate

   1. Fonction de la moelle osseuse : (pas de transfusion dans les 14 jours précédant le dépistage, pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], pas de correction médicamenteuse) : i. Hémoglobine ≥90g/L ; ii. Leucocytes ≥ 4,0 x 10⁹/L, neutrophiles ≥1,5×10⁹/L ; iii. Plaquettes ≥80×10⁹/L ;
   2. Fonction de coagulation : TP ou TCA ≤ 1,5 x LNS chez les sujets ne recevant pas d'anticoagulation ; si les sujets reçoivent une anticoagulation, tant que le TP est dans la plage de formulation du médicament anticoagulant ;
   3. Fonction hépatique : (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS (avec obstruction biliaire, autorisation d'inclure des sujets subissant un drainage biliaire ou en cours de traitement par stent avec une bilirubine totale ≤ 2,5 x LNS). Chez les sujets sans métastase hépatique, aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5×LNS ; Chez les sujets avec métastase hépatique, ALT et AST ≤5×LNS, mais sans élévation de la bilirubine ;
   4. Fonction rénale : créatinine sérique ≤1,5 x LNS, clairance de la créatinine (CCr) ≥50 mL/min, protéinurie <2+ (si protéinurie ≥2+, une quantification des protéines urinaires sur 24 heures peut être effectuée, et une quantification <1,0 g/24h permet l'inclusion)
   5. Fonction cardiaque : classification du New York College of Cardiology (NYHA) < 3 ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% ;
9. Patients hommes ou femmes en âge de procréer utiliseront volontairement une méthode de contraception efficace, telle qu'une méthode contraceptive à double barrière, des préservatifs, des contraceptifs oraux ou injectables, et un dispositif intra-utérin (DIU), pendant la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de l'étude. Toutes les patientes seront considérées en âge de procréer, sauf si la patiente est naturellement ménopausée, ménopausée artificiellement ou stérilisée ;
10. Capacité et volonté du sujet à se conformer aux visites, plans de traitement, tests de laboratoire et autres processus liés à l'étude tels que spécifiés dans le protocole d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Sujets présentant des métastases cérébrales évidentes à l'imagerie ou avec des métastases méningées ;
2. Fractures par compression vertébrale non traitées non traitées par chirurgie et/ou radiothérapie ; les fractures par compression vertébrale traitées nécessitent une stabilisation de la maladie pendant au moins 2 semaines avant l'inclusion ;
3. Risque élevé de saignement gastro-intestinal ou abdominal selon l'évaluation de l'investigateur ;
4. Douleur cancéreuse non contrôlée ; analgésiques narcotiques pas à dose stable au moment de l'inclusion ;
5. Traitement antérieur avec des inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) ou traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ;
6. Traitement antitumoral par chimiothérapie, inhibiteurs de petites molécules, immunothérapie (par exemple, interleukine, interféron ou thymosine) dans les 28 jours précédant l'inclusion dans cette étude, et phytothérapie avec indications antitumorales dans les 14 jours précédant la dose ;
7. Interventions chirurgicales majeures [telles que chirurgies abdominales, thoraciques et autres chirurgies majeures ; excluant les ponctions diagnostiques telles que la biopsie pancréatique par aspiration à l'aiguille fine guidée par écho-endoscopie (EUS-FNB), la biopsie hépatique percutanée, la cathétérisation veineuse périphérique, et l'implantation de stent biliaire] ou traitements ou opérations invasifs avec cicatrisation incomplète de l'incision chirurgicale, traitement antitumoral local tel qu'embolisation interventionnelle de l'artère hépatique, cryoablation de métastases hépatiques, ablation par radiofréquence et autres traitements antitumoraux locaux ;
8. Avoir reçu une radiothérapie radicale dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ; la radiothérapie palliative 2 semaines avant la dose est autorisée, et la dose de radiothérapie répond aux normes locales de soins palliatifs ;
9. Nécessité d'un traitement par corticostéroïdes systémiques (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent d'autre corticostéroïde pendant ≥7 jours consécutifs) ou d'un traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'inclusion dans cette étude ; à l'exception des hormones inhalées ou appliquées localement, ou des doses de remplacement physiologique d'hormonothérapie en raison d'une insuffisance surrénale ; les corticostéroïdes à court terme (≤7 jours) sont autorisés pour la prophylaxie (par exemple, allergie au contraste) ou le traitement de conditions non auto-immunes (par exemple, réactions d'hypersensibilité retardée causées par une exposition à des allergènes) ;
10. Sujets présentant une baisse d'albumine non corrigeable (albumine sérique <3,0 g/dL) 14 jours avant l'inclusion dans cette étude ; et
11. Une perte de poids de 10 % ou plus par rapport à la perte de poids au moment de la signature du CIF dans les 72 heures précédant l'inclusion dans cette étude ; et
12. Dans les 72 heures précédant l'entrée dans l'étude, le score de l'état physique ECOG du sujet augmente de ≥1 point par rapport au score du CIF ; 13. Dans les 28 heures précédant l'entrée dans l'étude, le score de l'état physique ECOG du sujet augmente de ≥1 point par rapport au score du CIF ; et
13. Avoir reçu un vaccin vivant (y compris un vaccin vivant atténué) dans les 28 jours précédant l'inclusion dans cette étude ;
14. Pneumonie/pneumatose interstitielle antérieure ou actuelle, sauf si déterminée par l'investigateur comme étant inactive et ne nécessitant pas d'hormonothérapie ; et
15. Maladie auto-immune préexistante ou actuelle, y compris mais sans s'y limiter : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, lupus érythémateux systémique, sarcoïdose, syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypopituitarisme, uvéite, hépatite auto-immune, sclérose systémique (sclérodermie, etc.), thyroïdite de Hashimoto, vascularite auto-immune, neuropathie auto-immune (syndrome de Guillain-Barré). Les conditions suivantes sont exclues : diabète de type I, hypothyroïdie stabilisée par hormonothérapie substitutive (y compris l'hypothyroïdie causée par une maladie thyroïdienne auto-immune), psoriasis ou vitiligo ne nécessitant pas de traitement systémique ;
16. Combinaison d'autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, à l'exception du cancer de la peau épidermoïde guéri, du carcinome basocellulaire, du cancer de la vessie invasif non basal, et du cancer de la prostate/du col/du sein in situ ;
17. Métastases hépatiques représentant plus de 50 % du volume hépatique total ;

18. Comorbidités non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter à :

    1. Infection active par le VHB ou le VHC ; (Remarque : un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC est requis pour les sujets qui sont positifs pour l'Ag HBs et/ou les anticorps anti-VHC au dépistage. Les sujets négatifs pour l'ADN du VHB ≤500 UI/mL (ou ≤2000 copies/mL) et/ou l'ARN du VHC sont éligibles à l'inclusion ; les sujets positifs pour l'Ag HBs doivent faire surveiller leur ADN du VHB pendant le traitement) ;
    2. Antécédents connus d'infection par le VIH ou SIDA ;
    3. Syphilis active ;
    4. Tuberculose active ;
    5. Infection active ou non contrôlée grave (infection de grade ≥2 CTCAE) ;
    6. Hypertension non contrôlée par médicament (définie comme pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg ;), insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA II-IV), angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou présence d'un QTc prolongé ou risque de torsades de pointes (QTc de base >470 msec (femmes)/450 msec (hommes) < correction de la méthode de Fridericia>, hypokaliémie, syndrome du QT long, fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque >100 bpm au repos ou valvulopathie cardiaque sévère, antécédents d'arythmies médicalement significatives) ;
19. Toxicité non résolue du traitement antitumoral antérieur à CTCAE ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE v5.0), sauf la calvitie (tout grade autorisé) et la neuropathie périphérique (récupération à ≤ Grade 2 requise) ;
20. Antécédents de transplantation de moelle osseuse ou d'organe allogénique ;
21. Antécédents de réaction allergique, réaction d'hypersensibilité, intolérance aux médicaments investigués ou médicaments similaires ; allergie significative antérieure aux médicaments ou aliments ou autres substances (par exemple, réaction allergique sévère, hépatotoxicité immune, thrombocytopénie immune, ou anémie)
22. Femmes enceintes et/ou allaitantes ;
23. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, affecteraient la sécurité ou l'adhésion au traitement par le médicament de l'étude, y compris l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris les maladies psychiatriques) nécessitant un traitement comorbide, la présence d'anomalies graves des tests de laboratoire, des quantités modérées à importantes d'épanchements tels que liquide pleural, épanchement péricardique, ascite, et d'autres facteurs familiaux ou sociaux concomitants, qui affecteraient la sécurité du patient ;