První linie sekvenční terapie AG a mFOLFOX v kombinaci se serplulimabem a bevacizumabem versus samotná chemoterapie AG u pokročilého karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasí s účastí ve studii a podepíší informovaný souhlas;
2. Věk ≥18 let a ≤75 let v den podepsání formuláře informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví;
3. Duktální adenokarcinom pankreatu potvrzený patologickou histologií nebo cytologií;
4. Žádná předchozí systémová léčba pro neoperovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom pankreatu;
5. Měřitelné léze v základním stavu podle kritérií RECIST 1.1; pokud má subjekt v základním stavu pouze 1 měřitelnou lézi, oblast léze nesmí být v minulosti ozařována nebo musí existovat důkaz o významné progresi léze po dokončení radioterapie;
6. Skóre fyzického stavu ECOG bylo 0 nebo 1 a očekávaná doba přežití ≥12 týdnů;
7. Žádná závažná organická onemocnění srdce, plic, mozku a dalších orgánů;

8. Dostatečná funkce orgánů

   1. Funkce kostní dřeně: (bez transfuze do 14 dnů před screeningem, bez použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru [G-CSF], bez korekce léky) : i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Leukocyty ≥ 4,0 x 109/L, Neutrofily ≥1,5×109/L; iii. Trombocyty ≥80×109/L;
   2. Funkce srážlivosti: PT nebo APTT ≤ 1,5 x ULN u subjektů bez antikoagulační léčby; pokud subjekty užívají antikoagulancia, pokud je PT v rozmezí předepsaném pro dané antikoagulační léčivo;
   3. Funkce jater: (bez infuze albuminu do 14 dnů před screeningem): Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (při biliární obstrukci je povoleno zařazení subjektů podstupujících drenáž žlučových cest nebo se stentem, kteří mají celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN). U subjektů bez jaterních metastáz, aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT)≤2,5×ULN; U subjektů s jaterními metastázami, ALT a AST≤5×ULN, ale bez zvýšeného bilirubinu;
   4. Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤1,5 x ULN, clearance kreatininu (CCr) ≥50 mL/min, bílkovina v moči <2+ (pokud bílkovina v moči ≥2+, lze provést kvantifikaci bílkoviny v 24hodinovém (h) moči, a při kvantifikaci bílkoviny za 24h <1,0 g lze subjekt zařadit)
   5. Funkce srdce: hodnocení Newyorské kardiologické koleje (NYHA) < 3; Ejekční frakce levé komory ≥50%;
9. Mužští nebo ženští pacienti s reprodukčním potenciálem budou po dobu studie a až 6 měsíců po poslední dávce studie dobrovolně používat účinnou metodu antikoncepce, jako je dvoubariérová antikoncepční metoda, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce a nitroděložní tělísko (IUD). Všechny pacientky budou považovány za reprodukčně potenciální, pokud pacientka není přirozeně menopauzální, uměle menopauzální nebo sterilizovaná;
10. Schopnost a ochota subjektu dodržovat návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další procesy související se studií stanovené v protokolu studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. subjekty s jasnými mozkovými metastázami na zobrazovacích vyšetřeních nebo s metastázami na mozkových plenách;
2. neléčené kompresní zlomeniny obratlů neléčené chirurgicky a/nebo radioterapií; léčené kompresní zlomeniny vyžadují stabilizaci onemocnění po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením;
3. vysoké riziko gastrointestinálního nebo abdominálního krvácení podle posouzení vyšetřovatele;
4. nekontrolovaná nádorová bolest; narkotická analgetika nejsou v době zařazení v stabilní dávce;
5. předchozí léčba inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) nebo předchozí léčba inhibitory imunitních checkpointů;
6. protinádorová léčba chemoterapií, inhibitory malých molekul, imunoterapií (např. interleukin, interferon nebo thymosin) do 28 dnů před zařazením do této studie, a bylinná léčiva s protinádorovými indikacemi do 14 dnů před podáním dávky;
7. velké chirurgické výkony [jako transabdominální, transtorakální a další velké operace; kromě diagnostických punkcí jako ultrazvukem endoskopicky řízená biopsie pankreatu tenkou jehlou (EUS-FNB), perkutánní biopsie jater, zavedení periferního žilního katétru a implantace žlučového stentu] nebo invazivní výkony nebo operace s neúplným hojením chirurgického řezu, lokální protinádorová léčba jako intervenční embolizace jaterní tepny, kryoablace jaterních metastáz, radiofrekvenční ablace a další lokální protinádorové léčby. radiofrekvenční ablace a další lokální protinádorová terapie;
8. podstoupili radikální radioterapii do 3 měsíců před vstupem do studie; paliativní radioterapie 2 týdny před podáním dávky je povolena, a dávka radioterapie splňuje místní standardy péče pro paliativní péči;
9. vyžadovaná systémová kortikosteroidní léčba (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent jiného kortikosteroidu po ≥7 po sobě jdoucích dnů) nebo imunosupresivní terapie do 14 dnů před zařazením do této studie; s výjimkou inhalovaných nebo lokálně aplikovaných hormonů, nebo fyziologických náhradních dávek hormonální terapie z důvodu adrenální insuficience; krátkodobé (≤7 dnů) podávání kortikosteroidů je povoleno pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látku) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné přecitlivělosti způsobené expozicí alergenům);
10. subjekty s nekorigovatelným poklesem albuminu (sérový albumin <3,0 g/dL) 14 dnů před zařazením do této studie; a
11. 10% nebo větší úbytek hmotnosti ve srovnání s úbytkem hmotnosti v době podepsání ICF do 72 hodin před zařazením do této studie; a
12. do 72 hodin před vstupem do studie se skóre fyzického stavu ECOG subjektu zvýšilo o ≥1 bod ve srovnání se skóre ICF; 13. do 28 hodin před vstupem do studie se skóre fyzického stavu ECOG subjektu zvýšilo o ≥1 bod ve srovnání se skóre ICF; a
13. obdrželi živou vakcínu (včetně živé atenuované vakcíny) do 28 dnů před zařazením do této studie;
14. předchozí nebo současná intersticiální pneumonie/pneumonitida, pokud vyšetřovatel nerozhodne, že je neaktivní a nevyžaduje hormonální terapii; a
15. předešlé nebo současné autoimunitní onemocnění, včetně但不限于 Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, Wegenerovy syndromu (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypopituitarismu, uveitidy, autoimunitní hepatitidy, systémové sklerózy (Sklerodermie, atd.), Hashimotovy thyroiditidy, autoimunitní vaskulitidy, autoimunitní neuropatie (Guillain-Barré syndrom). Následující stavy jsou vyloučeny: diabetes mellitus 1. typu, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií (včetně hypotyreózy způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy), psoriáza nebo vitiligo, které nevyžadují systémovou léčbu;
16. kombinace jiných malignit v posledních 5 letech, kromě vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu, nebasálního invazivního karcinomu močového měchýře a karcinomu prostaty/děložního hrdla/prsu in situ;
17. jaterní metastázy tvořící více než 50 % celkového objemu jater;

18. nekontrolovaná komorbidita, včetně但不限于 následujících

    1. Aktivní HBV nebo HCV infekce; (Poznámka: U subjektů, které jsou HBsAg pozitivní a/nebo HCV protilátky pozitivní při screeningu, je vyžadováno testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Subjekty, které jsou negativní na HBV DNA ≤500 IU/mL (nebo ≤2000 kopií/mL) a/nebo HCV RNA, jsou způsobilé k zařazení; u HBsAg pozitivních subjektů je vyžadováno sledování HBV DNA v průběhu léčby);
    2. Známá anamnéza HIV infekce nebo AIDS;
    3. Aktivní syfilis;
    4. Aktivní tuberkulóza;
    5. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE stupeň 2 infekce);
    6. Léky nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg;), symptomatické srdeční selhání (NYHA II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců, nebo přítomnost prodlouženého QTc nebo rizika torsades de pointes (bazální QTc>470 msec (ženy)/450 msec (muži) < Fridericiova korekce>, hypokalémie, syndrom dlouhého QT, fibrilace síní s klidovou frekvencí >100 tepů/min nebo závažné chlopenní srdeční onemocnění, anamnéza medicínsky významných arytmií);
19. neodeznalá toxicita z předchozí protinádorové terapie na CTCAE ≤ Stupeň 1 (NCI-CTCAE v5.0), kromě plešatosti (povolen jakýkoli stupeň) a periferní neuropatie (vyžadováno zotavení na ≤ Stupeň 2);
20. anamnéza předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu;
21. předchozí anamnéza alergické reakce, reakce přecitlivělosti, intolerance na zkoumané léky nebo podobné léky; předchozí významná alergie na léky nebo potraviny nebo jiné látky (např. závažná alergická reakce, imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie)
22. těhotné a/nebo kojící ženy;
23. další stavy, které podle názoru vyšetřovatele by ovlivnily bezpečnost nebo adherenci k léčbě studijním lékem, včetně alkoholismu, zneužívání drog, dalších závažných onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění) vyžadujících komorbidní léčbu, přítomnost závažných abnormalit laboratorních testů, střední až velké množství plazmaferézy jako pleurální výpotek, perikardiální výpotek, ascites, a další doprovodné familiární nebo sociální faktory, které by ovlivnily bezpečnost pacienta;