Førstelinje sekvensiell AG og mFOLFOX kombinert med Serplulimab og Bevacizumab versus AG-kjemoterapi alene ved avansert bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig samtykke til å delta i studien og signere informert samtykke;
2. ≥18 år og ≤75 år på dagen for signering av informert samtykke, uavhengig av kjønn;
3. Pankreatisk duktalcarcinom bekreftet ved patologisk histologi eller cytologi;
4. Ingen tidligere systemisk behandling for uoperabel lokalt avansert eller metastatisk bukspyttkjertelkreft;
5. Målbare lesjoner ved baseline i henhold til RECIST 1.1-kriterier; hvis subjektet kun har 1 målbar lesjon ved baseline, må lesjonsområdet ikke ha mottatt strålebehandling tidligere eller det må være tegn på betydelig progresjon av lesjonen etter fullført strålebehandling;
6. ECOG fysisk status score var 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uker;
7. Ingen alvorlige organiske sykdommer i hjerte, lunger, hjerne og andre organer;

8. Tilstrekkelig organfunksjon

   1. Beinmargsfunksjon: (ingen transfusjon innen 14 dager før screening, ingen bruk av granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], ingen bruk av legemiddelkorreksjon): i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Leukocytter ≥ 4,0 x 10⁹/L, neutrofile granulocytter ≥1,5×10⁹/L; iii. Trombocytter ≥80×10⁹/L;
   2. Koagulasjonsfunksjon: PT eller APTT ≤ 1,5 x ULN hos subjekter som ikke mottar antikoagulasjon; hvis subjekter mottar antikoagulasjon, så lenge PT er innenfor rekkevidden til antikoagulasjonslegemiddelet;
   3. Leverfunksjon: (ingen albumininfusjon innen 14 dager før screening): Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med gallvegsobstruksjon, tillates inkludering av subjekter som gjennomgår gallvedrening eller i stentbehandling som har totalt bilirubin ≤ 2,5 x ULN). Hos subjekter uten levermetastaser, aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT)≤2,5×ULN; Hos subjekter med levermetastaser, ALT og AST≤5×ULN, men uten forhøyet bilirubin;
   4. Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤1,5 x ULN, kreatininklarering (CCr) ≥50 mL/min, urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥2+, kan 24-timers (h) urinproteinkvantifisering utføres, og 24h urinproteinkvantifisering <1,0 g kan inkluderes)
   5. Hjertefunksjon: New York College of Cardiology (NYHA) vurdering < 3; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50%;
9. Mannlige eller kvinnelige pasienter med barnepotensial vil frivillig bruke en effektiv prevensjonsmetode, som dobbeltbarriere prevensjonsmetode, kondomer, orale eller injiserbare prevensjonsmidler, og spiral (IUD), i studiens varighet og opp til 6 måneder etter siste studiedose. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett som fertile med mindre pasienten er naturlig menopausalt, kunstig menopausalt eller steriliserte;
10. Subjektets evne og vilje til å følge oppmøter, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studierelaterte prosesser som spesifisert i studieforskningsprotokollen.

Eksklusjonskriterier:

1. subjekter med klare hjerne metastaser på bilde eller med meningeale metastaser;
2. ubehandlede ryggmargskompresjonsbrudd som ikke er behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling; behandlede ryggmargskompresjonsbrudd krever sykdomsstabilisering i minst 2 uker før inkludering;
3. høy risiko for gastrointestinal eller abdominal blødning som vurdert av forskeren;
4. ukontrollert kreftsmerte; narkotiske smertestillende midler ikke på stabil dose ved inkludering;
5. tidligere behandling med vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR) hemmer eller tidligere behandling med immun-sjekkpunkt hemmer;
6. antikreftbehandling med kjemoterapi, småmolekylhemmere, immunterapi (f.eks., interleukin, interferon eller tymosin) innen 28 dager før inkludering i denne studien, og urtemedisin med antikreftindikasjoner innen 14 dager før dosering;
7. store kirurgiske inngrep [som transabdominal, transtorakal og annen stor kirurgi; unntatt diagnostisk punktering som ultralyd endoskopiguidet pankreas finnålsaspirasjonsbiopsi (EUS-FNB), perkutan leverbiotopi, perifer venekateterisering, og gallestent implantasjon] eller invasive behandlinger eller operasjoner med ufullstendig legning av kirurgisk innsnitt, lokal antikreftbehandling som leberarterie intervensjonell embolisering, levermetastase kryoablasjon, radiofrekvensablasjon og annen lokal antikreftbehandling. radiofrekvensablasjon og annen lokal antikreftterapi;
8. har mottatt radikal strålebehandling innen 3 måneder før studiestart; palliativ strålebehandling 2 uker før dosering er tillatt, og stråledosen oppfyller lokale standarder for palliativ behandling;
9. påkrevd systemisk kortikosteroid (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent av annet kortikosteroid i ≥7 påfølgende dager) eller immunosuppressiv terapi innen 14 dager før inkludering i denne studien; med unntak av inhalerte eller lokalt påførte hormoner, eller fysiologiske erstatningsdoser av hormonterapi på grunn av binyreinsuffisiens; kortvarig (≤7 dager) kortikosteroider er tillatt for profylakse (f.eks., kontrastallergi) eller behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks., forsinket overfølsomhetsreaksjoner forårsaket av eksponering for allergener);
10. subjekter med ukorrigerbart albuminfall (serum albumin <3,0 g/dL) 14 dager før inkludering i denne studien; og
11. et 10% eller større vekttap sammenlignet med vekttapet på tidspunktet for ICF-signering innen 72 timer før inkludering i denne studien; og
12. innen 72 timer før studiestart, subjektets ECOG fysisk status score øker med ≥1 poeng sammenlignet med ICF-scoren; 13. innen 28 timer før studiestart, subjektets ECOG fysisk status score øker med ≥1 poeng sammenlignet med ICF-scoren; og
13. har mottatt levende vaksine (inkludert levende attenuert vaksine) innen 28 dager før inkludering i denne studien;
14. tidligere eller nåværende interstitiell pneumoni/pneumatose, med mindre forskeren fastslår at den er inaktiv og ikke krever hormonterapi; og
15. forhåndseksisterende eller nåværende autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegeners syndrom (granulomatøs sykdom med polyangiitt), Graves sykdom, revmatoid artritt, hypopituitarisme, uveitt, autoimmun hepatitt, systemisk sklerose (Sklerodermi, etc.), Hashimotos tyroiditt, autoimmun vaskulitt, autoimmun nevropati (Guillain-Barré syndrom). Følgende tilstander er ekskludert: type I diabetes mellitus, hypotyreose stabilisert med hormonerstattende terapi (inkludert hypotyreose forårsaket av autoimmun thyroidesykdom), psoriasis eller vitiligo som ikke krever systemisk behandling;
16. en kombinasjon av andre maligniteter innen de siste 5 år, unntatt kurert skivepitelcellekarsinom i huden, basalcellekarsinom, ikke-basal invasiv blærekreft, og prostatisk/cervikal/brystkreft in situ;
17. levermetastaser som utgjør mer enn 50% av total levervolum;

18. ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til følgende

    1. Aktiv HBV eller HCV infeksjon; (Merk: HBV DNA og/eller HCV RNA testing kreves for subjekter som er HBsAg positive og/eller HCV antistoff positive ved screening. Subjekter som er negative for HBV DNA ≤500 IU/mL (eller ≤2000 kopier/mL) og/eller HCV RNA er kvalifisert for inkludering; HBsAg-positive subjekter må overvåke HBV DNA under behandlingsforløpet);
    2. Kjent historie med HIV-infeksjon eller AIDS;
    3. Aktiv syfilis;
    4. Aktiv tuberkulose;
    5. Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥ CTCAE grad 2 infeksjon);
    6. Legemiddel-ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg;), symptomatisk hjerteinsuffisiens (NYHA II-IV), ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller tilstedeværelse av forlenget QTc eller risiko for torsades de pointes (baseline QTc>470 ms (kvinner)/450 ms (menn) < Fridericia metode korreksjon>, hypokalemi, lang QT syndrom, atrieflimmer med hjertefrekvens >100 bpm i hvile eller alvorlig hjerteklaffsykdom, historie med medisinsk signifikant arytmi);
19. ugjenopprettet toksisitet fra tidligere antikreftterapi til CTCAE ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0), unntatt skallethet (enhver grad tillatt) og perifer nevropati (gjenopprettelse til ≤ Grad 2 påkrevd);
20. historie med tidligere allogen beinmarg eller organtransplantasjon;
21. tidligere historie med allergisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjon, intoleranse til undersøkelseslegemidler eller lignende medisiner; tidligere signifikant allergi mot legemidler eller matvarer eller andre substanser (f.eks., alvorlig allergisk reaksjon, immunmediert hepatotoksistet, immunmediert trombocytopeni, eller anemi)
22. gravide og/eller ammende kvinner;
23. andre forhold som etter forskerens vurdering vil påvirke sikkerheten ved eller overholdelse av behandling med studielelegemiddelet, inkludert alkoholisme, rusmiddelmisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske sykdommer) som krever komorbiditetsbehandling, tilstedeværelse av alvorlige laboratorieprøveavvik, moderate til store mengder plasmaferese som pleural væske, perikardial effusjon, ascites, og andre samtidige familiære eller sosiale faktorer, som vil påvirke pasientens sikkerhet;