Комбинация Первой линии AG и mFOLFOX с Серплимумабом и Бевацизумабом по сравнению с химиотерапией только AG при распространённом раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться на участие в исследовании и подписать информированное согласие;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет на день подписания информированного согласия, независимо от пола;
3. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, подтвержденная патологической гистологией или цитологией;
4. Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу нерезектабельного местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы;
5. Измеряемые поражения на исходном уровне согласно критериям RECIST 1.1; если у субъекта на исходном уровне имеется только 1 измеряемое поражение, область поражения не должна была подвергаться лучевой терапии в прошлом или должно быть свидетельство значительного прогрессирования поражения после завершения курса лучевой терапии;
6. Показатель физического состояния по шкале ECOG 0 или 1 и ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
7. Отсутствие серьезных органических заболеваний сердца, легких, мозга и других органов;

8. Адекватная функция органов

   1. Функция костного мозга: (без переливания в течение 14 дней до скрининга, без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF], без лекарственной коррекции): i. Гемоглобин ≥90 г/л; ii. Лейкоциты ≥ 4,0 x 10⁹/л, Нейтрофилы ≥1,5×10⁹/л; iii. Тромбоциты ≥80×10⁹/л;
   2. Функция свертывания крови: ПВ или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН у субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию; если субъекты получают антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ находится в пределах терапевтического диапазона для данного антикоагулянтного препарата;
   3. Функция печени: (без инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН (при билиарной обструкции допускается включение субъектов, подвергающихся дренированию желчных путей или стентированию, с общим билирубином ≤ 2,5 x ВГН). У субъектов без метастазов в печени: Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН; У субъектов с метастазами в печень: АЛТ и АСТ ≤5×ВГН, но без повышения билирубина;
   4. Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 x ВГН, клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин, белок в моче <2+ (если белок в моче ≥2+, может быть проведено количественное определение белка в суточной моче за 24 часа, и при количестве белка в суточной моче за 24ч <1,0 г субъект может быть включен)
   5. Функция сердца: классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < 3; Фракция выброса левого желудочка ≥50%;
9. Пациенты мужского или женского пола, способные к деторождению, будут добровольно использовать эффективный метод контрацепции, такой как двойной барьерный метод контрацепции, презервативы, пероральные или инъекционные контрацептивы и внутриматочные средства (ВМС), на протяжении всего исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Все пациентки женского пола будут считаться способными к деторождению, если только у пациентки не наступила естественная менопауза, искусственная менопауза или стерилизация;
10. Способность и готовность субъекта соблюдать график визитов, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием, как указано в протоколе исследования.

Критерии исключения:

1. Субъекты с четко определяемыми метастазами в головной мозг по данным визуализации или с метастазами в мозговые оболочки;
2. Нелеченные компрессионные переломы позвоночника, не подвергавшиеся хирургическому лечению и/или лучевой терапии; леченные компрессионные переломы позвоночника требуют стабилизации заболевания в течение как минимум 2 недель до включения в исследование;
3. Высокий риск желудочно-кишечного или абдоминального кровотечения по оценке исследователя;
4. Неконтролируемая боль, связанная с раком; наркотические анальгетики не на стабильной дозе на момент включения в исследование;
5. Предыдущее лечение ингибиторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) или предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек;
6. Противопухолевое лечение химиотерапией, малыми молекулярными ингибиторами, иммунотерапией (например, интерлейкином, интерфероном или тимозином) в течение 28 дней до включения в данное исследование, и лечение фитопрепаратами с противоопухолевыми показаниями в течение 14 дней до введения дозы;
7. Крупные хирургические процедуры [такие как трансабдоминальные, трансторакальные и другие крупные операции; исключая диагностические пункции, такие как тонкоигольная аспирационная биопсия поджелудочной железы под контролем эндоскопического УЗИ (EUS-FNB), чрескожная пункционная биопсия печени, катетеризация периферической вены и имплантация желчного стента] или инвазивные процедуры или операции с незажившим хирургическим разрезом, локальное противоопухолевое лечение, такое как интервенционная эмболизация печеночной артерии, криоабляция метастазов в печень, радиочастотная абляция и другие виды локальной противоопухолевой терапии;
8. Проведение радикальной лучевой терапии в течение 3 месяцев до начала исследования; паллиативная лучевая терапия за 2 недели до введения дозы разрешена, при условии, что доза облучения соответствует местным стандартам паллиативной помощи;
9. Требовалась системная терапия кортикостероидами (>10 мг/день преднизона или эквивалента другого кортикостероида в течение ≥7 последовательных дней) или иммуносупрессивная терапия в течение 14 дней до включения в данное исследование; за исключением ингаляционных или местно применяемых гормонов или физиологических заместительных доз гормональной терапии вследствие надпочечниковой недостаточности; кратковременное (≤7 дней) применение кортикостероидов разрешено для профилактики (например, аллергии на контраст) или лечения неаутоиммунных состояний (например, реакций гиперчувствительности замедленного типа, вызванных воздействием аллергенов);
10. Субъекты с некорригируемым снижением уровня альбумина (альбумин сыворотки <3,0 г/дл) за 14 дней до включения в данное исследование; и
11. Потеря массы тела на 10% или более по сравнению с массой тела на момент подписания ИДС в течение 72 часов до включения в данное исследование; и
12. В течение 72 часов до начала исследования показатель физического состояния субъекта по шкале ECOG увеличился на ≥1 балл по сравнению с показателем на момент подписания ИДС; 13. В течение 28 часов до начала исследования показатель физического состояния субъекта по шкале ECOG увеличился на ≥1 балл по сравнению с показателем на момент подписания ИДС; и
13. Получение живой вакцины (включая живую аттенуированную вакцину) в течение 28 дней до включения в данное исследование;
14. Предшествующая или текущая интерстициальная пневмония/пневмопатия, за исключением случаев, когда исследователь определил, что она неактивна и не требует гормональной терапии; и
15. Имеющееся в анамнезе или текущее аутоиммунное заболевание, включая, но не ограничиваясь: болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, саркоидоз, гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипопитуитаризм, увеит, аутоиммунный гепатит, системный склероз (склеродермия и др.), тиреоидит Хашимото, аутоиммунный васкулит, аутоиммунную нейропатию (синдром Гийена-Барре). Исключаются следующие состояния: сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией (включая гипотиреоз, вызванный аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), псориаз или витилиго, не требующие системной терапии;
16. Наличие других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточной карциномы, немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и рака предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ;
17. Метастазы в печень, составляющие более 50% от общего объема печени;

18. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь следующими:

    1. Активная HBV или HCV инфекция; (Примечание: для субъектов, у которых при скрининге положительны HBsAg и/или антитела к HCV, требуется тестирование на ДНК HBV и/или РНК HCV. Субъекты с отрицательным результатом ДНК HBV ≤500 МЕ/мл (или ≤2000 копий/мл) и/или РНК HCV имеют право на включение; субъекты с положительным HBsAg должны проходить мониторинг ДНК HBV в ходе лечения);
    2. Известный анамнез ВИЧ-инфекции или СПИДа;
    3. Активный сифилис;
    4. Активный туберкулез;
    5. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥ 2 степени по CTCAE);
    6. Медикаментозно неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.), симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA II-IV), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, или наличие удлиненного интервала QTc или риска пируэтной тахикардии (исходный QTc>470 мсек (женщины)/450 мсек (мужчины) < поправка по Фридерича>, гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений >100 уд/мин в покое или тяжелое клапанное заболевание сердца, анамнез клинически значимых аритмий);
19. Не исчезнувшие токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии выше степени 1 по CTCAE (NCI-CTCAE v5.0), за исключением алопеции (допускается любой степени) и периферической нейропатии (требуется восстановление до степени ≤2);
20. Анамнез предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или органов;
21. Предшествующий анамнез аллергической реакции, реакции гиперчувствительности, непереносимости исследуемых препаратов или схожих лекарственных средств; предшествующая значительная аллергия на лекарственные препараты или пищевые продукты или другие вещества (например, тяжелая аллергическая реакция, иммуно-опосредованная гепатотоксичность, иммуно-опосредованная тромбоцитопения или анемия);
22. Беременные и/или кормящие женщины;
23. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или приверженность лечению исследуемым препаратом, включая алкоголизм, наркоманию, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие коморбидного лечения, наличие серьезных отклонений в лабораторных анализах, умеренное или большое количество выпота, такого как плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит, а также другие сопутствующие семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.