Firstline Sequenziale AG e mFOLFOX Combinati con Serplulimab e Bevacizumab Versus Chemioterapia AG da Sola nel Carcinoma Pancreatico Avanzato

Criteri di inclusione:

1. Acconsentire volontariamente a partecipare allo studio e firmare il consenso informato;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato, indipendentemente dal genere;
3. Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato da istologia patologica o citologia;
4. Nessuna terapia sistemica precedente per cancro pancreatico localmente avanzato non resecabile o metastatico;
5. Lesioni misurabili al basale secondo i criteri RECIST 1.1; se il soggetto ha solo 1 lesione misurabile al basale, l'area della lesione non deve aver ricevuto radioterapia in passato o deve esserci evidenza di progressione significativa della lesione dopo il completamento del trattamento radioterapico;
6. Il punteggio dello stato fisico ECOG era 0 o 1 e la sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
7. Nessuna grave malattia organica del cuore, polmoni, cervello e altri organi;

8. Funzione d'organo adeguata

   1. Funzione midollare ossea: (nessuna trasfusione entro 14 giorni prima dello screening, nessun uso di fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], nessun uso di correzione farmacologica): i. Emoglobina ≥90g/L; ii. Leucociti ≥ 4,0 x 10⁹/L, Neutrofili ≥1,5×10⁹/L; iii. Piastrine ≥80×10⁹/L;
   2. Funzione coagulativa: PT o APTT ≤ 1,5 x ULN in soggetti che non ricevono anticoagulanti; se i soggetti stanno ricevendo anticoagulanti, purché il PT sia nell'intervallo previsto dalla formulazione del farmaco anticoagulante;
   3. Funzione epatica: (nessuna infusione di albumina entro 14 giorni prima dello screening): Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (con ostruzione biliare, è consentita l'inclusione di soggetti sottoposti a drenaggio biliare o in corso di terapia con stent che hanno una bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN). In soggetti senza metastasi epatiche, Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT)≤2,5×ULN; In soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST≤5×ULN, ma senza bilirubina elevata;
   4. Funzione renale: creatinina sierica ≤1,5 x ULN, clearance della creatinina (CCr) ≥50 mL/min, proteine urinarie <2+ (se proteine urinarie ≥2+, può essere effettuata la quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore, e può essere incluso chi ha quantificazione proteine urinarie 24h <1,0 g)
   5. Funzione cardiaca: classificazione del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
9. Pazienti maschi o femmine in età fertile utilizzeranno volontariamente un metodo contraccettivo efficace, come un metodo contraccettivo a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili e un dispositivo intrauterino (IUD), per la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio. Tutte le pazienti femmine saranno considerate in età fertile a meno che la paziente femmina non sia in menopausa naturale, menopausa artificiale o sterilizzata;
10. Capacità e disponibilità del soggetto di rispettare le visite, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altri processi correlati allo studio come specificato nel protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. soggetti con chiare metastasi cerebrali all'imaging o con metastasi meningee;
2. fratture da compressione spinale non trattate non trattate con chirurgia e/o radioterapia; le fratture da compressione spinale trattate richiedono stabilizzazione della malattia per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento;
3. alto rischio di sanguinamento gastrointestinale o addominale come valutato dallo Sperimentatore;
4. dolore canceroso non controllato; analgesici narcotici non a dose stabile al momento dell'arruolamento;
5. trattamento precedente con inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) o trattamento precedente con inibitori dei checkpoint immunitari;
6. trattamento antitumorale con chemioterapia, inibitori a piccole molecole, immunoterapia (ad es., interleuchina, interferone o timosina) entro 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio, e medicina erboristica con indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della somministrazione;
7. procedure chirurgiche maggiori [come interventi addominali, toracici e altre chirurgie maggiori; esclusi puntura diagnostica come biopsia pancreatica con ago sottile guidata da ecoendoscopia (EUS-FNB), biopsia epatica percutanea, cateterizzazione venosa periferica e impianto di stent biliare] o trattamenti o operazioni invasive con guarigione incompleta della incisione chirurgica, trattamento antitumorale locale come embolizzazione interventistica dell'arteria epatica, crio-ablazione di metastasi epatiche, ablazione con radiofrequenza e altri trattamenti antitumorali locali. ablazione con radiofrequenza e altra terapia antitumorale locale;
8. aver ricevuto radioterapia radicale entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio; è consentita radioterapia palliativa 2 settimane prima della somministrazione, e la dose di radioterapia soddisfa gli standard locali di cura per le cure palliative;
9. richiesto corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente di altro corticosteroide per ≥7 giorni consecutivi) o terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento in questo studio; ad eccezione di ormoni inalati o applicati localmente, o dosi di sostituzione fisiologica di terapia ormonale dovuta a insufficienza surrenalica; corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) sono consentiti per profilassi (ad es., allergia da contrasto) o trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es., reazioni di ipersensibilità ritardata causate da esposizione ad allergeni);
10. soggetti con diminuzione di albumina non correggibile (albumina sierica <3,0 g/dL) 14 giorni prima dell'arruolamento in questo studio; e
11. una perdita di peso del 10% o superiore rispetto alla perdita di peso al momento della firma dell'ICF entro 72 ore prima dell'arruolamento in questo studio; e
12. entro 72 ore prima dell'ingresso nello studio, il punteggio dello stato fisico ECOG del soggetto aumenta di ≥1 punto rispetto al punteggio ICF; 13. entro 28 ore prima dell'ingresso nello studio, il punteggio dello stato fisico ECOG del soggetto aumenta di ≥1 punto rispetto al punteggio ICF; e
13. aver ricevuto un vaccino vivo (incluso vaccino vivo attenuato) entro 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio;
14. polmonite interstiziale/pneumatosi precedente o attuale, a meno che determinato dallo sperimentatore essere inattiva e non richiedente terapia ormonale; e
15. malattia autoimmune preesistente o attuale, inclusa ma non limitata a malattia di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sindrome di Wegener (malattia granulomatosa con poliangioite), malattia di Graves, artrite reumatoide, ipopituitarismo, uveite, epatite autoimmune, sclerosi sistemica (Sclerodermia, ecc.), tiroidite di Hashimoto, vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barré). Sono escluse le seguenti condizioni: diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo stabilizzato da terapia ormonale sostitutiva (incluso ipotiroidismo causato da malattia autoimmune della tiroide), psoriasi o vitiligine che non richiedono terapia sistemica;
16. combinazione di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma cutaneo a cellule squamose curato, carcinoma a cellule basali, cancro alla vescica invasivo non basale, e cancro alla prostata/cervice/mammella in situ;
17. metastasi epatiche che comprendono più del 50% del volume epatico totale;

18. comorbidità non controllate, incluse ma non limitate a quanto segue

    1. Infezione attiva da HBV o HCV; (Nota: è richiesto test per HBV DNA e/o HCV RNA per soggetti che sono HBsAg positivi e/o anticorpo HCV positivo allo Screening. Soggetti che sono negativi per HBV DNA ≤500 IU/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA sono idonei per l'arruolamento; soggetti HBsAg-positivi devono avere il loro HBV DNA monitorato durante il corso del trattamento);
    2. Storia nota di infezione da HIV o AIDS;
    3. Sifilide attiva;
    4. Tubercolosi attiva;
    5. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado ≥2 CTCAE);
    6. Ipertensione non controllata da farmaci (definita come pressione sanguigna sistolica ≥140 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥90 mmHg;), insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA II-IV), angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi, o presenza di QTc prolungato o rischio di torsioni di punta (QTc basale>470 msec (donne)/450 msec (uomini) < correzione metodo Fridericia>, ipokaliemia, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca >100 bpm a riposo o grave malattia valvolare cardiaca, storia di aritmie clinicamente significative);
19. tossicità non recuperata da precedente terapia antitumorale a CTCAE ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0), eccetto calvizie (qualsiasi grado consentito) e neuropatia periferica (richiesto recupero a ≤ Grado 2);
20. storia di precedente trapianto di midollo osseo o organo allogenico;
21. storia precedente di reazione allergica, reazione di ipersensibilità, intolleranza a farmaci sperimentali o medicinali simili; precedente allergia significativa a farmaci o cibi o altre sostanze (ad es., grave reazione allergica, epatotossicità immuno-mediata, trombocitopenia immuno-mediata, o anemia)
22. donne in gravidanza e/o allattamento;
23. altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, influenzerebbero la sicurezza o l'aderenza al trattamento con il farmaco in studio, inclusi alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie psichiatriche) che richiedono trattamento comorbido, presenza di gravi anomalie degli esami di laboratorio, moderate o grandi quantità di plasmaferesi come liquido pleurico, versamento pericardico, ascite, e altri concomitanti fattori familiari o sociali, che influenzerebbero la sicurezza del paziente;