"Firstline Sequential AG y mFOLFOX Combinados con Serplulimab y Bevacizumab frente a Quimioterapia AG Sola en Cáncer de Páncreas Avanzado"

Criterios de inclusión:

1. Consentir voluntariamente en participar en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. Edad ≥18 años y ≤75 años en el día de firmar el consentimiento informado, independientemente del género;
3. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado por histología patológica o citología;
4. Sin terapia sistémica previa para cáncer de páncreas localmente avanzado irresecable o metastásico;
5. Lesiones medibles en la línea basal según criterios RECIST 1.1; si el sujeto tiene solo 1 lesión medible en la línea basal, el área de la lesión no debe haber recibido radioterapia en el pasado o debe haber evidencia de progresión significativa de la lesión después de completar el tratamiento radioterápico;
6. Puntuación del estado físico ECOG de 0 o 1 y supervivencia esperada ≥12 semanas;
7. Sin enfermedades orgánicas graves del corazón, pulmones, cerebro y otros órganos;

8. Función orgánica adecuada

   1. Función de la médula ósea: (sin transfusión dentro de los 14 días previos al cribado, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], sin uso de corrección farmacológica): i. Hemoglobina ≥90g/L; ii. Leucocitos ≥ 4.0 x 109/L, Neutrófilos ≥1.5×109/L; iii. Plaquetas ≥80×109/L;
   2. Función de coagulación: TP o TTPA ≤ 1.5 x LSN en sujetos que no reciben anticoagulación; si los sujetos reciben anticoagulación, siempre que el TP esté dentro del rango de la formulación del fármaco anticoagulante;
   3. Función hepática: (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días previos al cribado): Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 x LSN (con obstrucción biliar, se permite la inclusión de sujetos sometidos a drenaje biliar o en medio de terapia de stent que tengan bilirrubina total ≤ 2.5 x LSN). En sujetos sin metástasis hepática, Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT)≤2.5×LSN; En sujetos con metástasis hepática, ALT y AST≤5×LSN, pero sin bilirrubina elevada;
   4. Función renal: creatinina sérica ≤1.5 x LSN, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 mL/min, proteína urinaria <2+ (si proteína urinaria ≥2+, se puede realizar cuantificación de proteína en orina de 24 horas (h), y se puede incluir con cuantificación de proteína en orina de 24h <1.0 g)
   5. Función cardíaca: clasificación del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
9. Pacientes masculinos o femeninos con potencial de procreación usarán voluntariamente un método anticonceptivo efectivo, como un método anticonceptivo de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables, y un dispositivo intrauterino (DIU), durante la duración del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del estudio. Todas las pacientes femeninas se considerarán con potencial de procreación a menos que la paciente esté en menopausia natural, menopausia artificial o esterilizada;
10. Capacidad y disposición del sujeto para cumplir con las visitas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procesos relacionados con el estudio según lo especificado en el protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. sujetos con metástasis cerebrales claras en imágenes o con metástasis meníngeas;
2. fracturas por compresión espinal no tratadas no tratadas quirúrgicamente y/o con radioterapia; las fracturas por compresión espinal tratadas requieren estabilización de la enfermedad durante al menos 2 semanas antes de la inclusión;
3. alto riesgo de sangrado gastrointestinal o abdominal evaluado por el Investigador;
4. dolor oncológico no controlado; analgésicos narcóticos no en una dosis estable en el momento de la inclusión;
5. tratamiento previo con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico;
6. tratamiento antitumoral con quimioterapia, inhibidores de moléculas pequeñas, inmunoterapia (por ejemplo, interleucina, interferón o timosina) dentro de los 28 días previos a la inclusión en este estudio, y medicina herbal con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días previos a la dosificación;
7. procedimientos quirúrgicos mayores [como transabdominales, transtorácicos y otras cirugías mayores; excluyendo punción diagnóstica como biopsia por aspiración con aguja fina pancreática guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNB), biopsia por punción hepática percutánea, cateterismo venoso periférico e implantación de stent biliar] o tratamientos u operaciones invasivas con cicatrización incompleta de la incisión quirúrgica, tratamiento antitumoral local como embolización intervencionista de la arteria hepática, crioablación de metástasis hepáticas, ablación por radiofrecuencia y otros tratamientos antitumorales locales. ablación por radiofrecuencia y otra terapia antitumoral local;
8. haber recibido radioterapia radical dentro de los 3 meses previos al inicio del estudio; se permite radioterapia paliativa 2 semanas antes de la dosificación, y la dosis de radioterapia cumple con los estándares locales de atención para cuidados paliativos;
9. requerido corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente de otro corticoide durante ≥7 días consecutivos) o terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la inclusión en este estudio; con la excepción de hormonas inhaladas o de aplicación local, o dosis de reemplazo fisiológico de terapia hormonal debido a insuficiencia suprarrenal; se permiten corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para profilaxis (por ejemplo, alergia al contraste) o tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por exposición a alérgenos);
10. sujetos con disminución de albúmina no corregible (albúmina sérica <3.0 g/dL) 14 días antes de la inclusión en este estudio; y
11. una pérdida de peso del 10% o más en comparación con la pérdida de peso en el momento de la firma del CIF dentro de las 72 horas previas a la inclusión en este estudio; y
12. dentro de las 72 horas previas al inicio del estudio, la puntuación del estado físico ECOG del sujeto aumenta en ≥1 punto en comparación con la puntuación del CIF; 13. dentro de las 28 horas previas al inicio del estudio, la puntuación del estado físico ECOG del sujeto aumenta en ≥1 punto en comparación con la puntuación del CIF; y
13. haber recibido una vacuna viva (incluida vacuna viva atenuada) dentro de los 28 días previos a la inclusión en este estudio;
14. neumonía/neumatosis intersticial previa o actual, a menos que el investigador determine que está inactiva y no requiere terapia hormonal; y
15. enfermedad autoinmune preexistente o actual, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener (enfermedad granulomatosa con poliangeítis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipopituitarismo, uveítis, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (Esclerodermia, etc.), tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré). Se excluyen las siguientes condiciones: diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal (incluyendo hipotiroidismo causado por enfermedad tiroidea autoinmune), psoriasis o vitíligo que no requiera terapia sistémica;
16. combinación de otros malignancies dentro de los últimos 5 años, excepto cáncer de piel escamoso curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga invasivo no basal, y cáncer de próstata/cuello uterino/mama in situ;
17. metástasis hepáticas que comprenden más del 50% del volumen hepático total;

18. comorbilidades no controladas, incluyendo pero no limitado a lo siguiente

    1. Infección activa por VHB o VHC; (Nota: Se requiere prueba de ADN del VHB y/o ARN del VHC para sujetos que son HBsAg positivos y/o anticuerpos contra VHC positivos en el Cribado. Los sujetos que son negativos para ADN del VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN del VHC son elegibles para inclusión; se requiere monitoreo del ADN del VHB durante el curso del tratamiento para sujetos HBsAg positivos);
    2. Historia conocida de infección por VIH o SIDA;
    3. Sífilis activa;
    4. Tuberculosis activa;
    5. Infección grave activa o no controlada (≥ grado 2 de infección CTCAE);
    6. Hipertensión no controlada por medicación (definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg;), insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina inestable o infarto de miocardio dentro de 6 meses, o presencia de QTc prolongado o riesgo de torsades de pointes (QTc basal>470 mseg (mujeres)/450 mseg (hombres) < corrección método Fridericia>, hipokalemia, síndrome de QT largo, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca >100 lpm en reposo o enfermedad valvular cardíaca grave, historia de arritmías médicamente significativas);
19. toxicidad no recuperada de terapia antitumoral previa a CTCAE ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0), excepto calvicie (se permite cualquier grado) y neuropatía periférica (se requiere recuperación a ≤ Grado 2);
20. historia de trasplante alogénico de médula ósea u órgano previo;
21. historia previa de reacción alérgica, reacción de hipersensibilidad, intolerancia a fármacos de investigación o medicamentos similares; alergia significativa previa a fármacos o alimentos u otras sustancias (por ejemplo, reacción alérgica grave, hepatotoxicidad inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia)
22. mujeres embarazadas y/o en período de lactancia;
23. otras condiciones que, en opinión del investigador, afectarían la seguridad o la adherencia al tratamiento con el medicamento del estudio, incluyendo alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluyendo enfermedades psiquiátricas) que requieren tratamiento comórbido, la presencia de anormalidades graves en pruebas de laboratorio, cantidades moderadas a grandes de plasmaféresis como líquido pleural, derrame pericárdico, ascitis, y otros factores familiares o sociales concomitantes, que afectarían la seguridad del paciente;