Primeira Linha de AG Sequencial e mFOLFOX Combinados com Serplulimab e Bevacizumab Versus Quimioterapia com AG Isolada em Cancro do Pâncreas Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar no estudo e assinar o consentimento informado;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos no dia da assinatura do consentimento informado, independentemente do género;
3. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado por histologia patológica ou citologia;
4. Sem terapia sistémica prévia para cancro pancreático localmente avançado irressecável ou metastático;
5. Lesões mensuráveis na linha de base de acordo com os critérios RECIST 1.1; se o sujeito tiver apenas 1 lesão mensurável na linha de base, a área da lesão não pode ter recebido radioterapia no passado ou deve haver evidência de progressão significativa da lesão após conclusão do tratamento com radioterapia;
6. Pontuação do estado físico ECOG 0 ou 1 e sobrevida esperada ≥12 semanas;
7. Sem doenças orgânicas graves do coração, pulmões, cérebro e outros órgãos;

8. Função orgânica adequada

   1. Função da Medula Óssea: (sem transfusão nos 14 dias anteriores ao rastreio, sem uso de factor estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF], sem correcção medicamentosa): i. Hemoglobina ≥90g/L; ii. Leucócitos ≥ 4,0 x 109/L, Neutrófilos ≥1,5×109/L; iii. Plaquetas ≥80×109/L;
   2. Função de coagulação: TP ou TTPa ≤ 1,5 x LSN em sujeitos não anticoagulados; se os sujeitos estiverem sob anticoagulação, desde que o TP esteja dentro do intervalo da formulação do anticoagulante;
   3. Função hepática: (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores ao rastreio): Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (com obstrução biliar, é permitida a inclusão de sujeitos submetidos a drenagem biliar ou em meio de terapia de stent com bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN). Em sujeitos sem metastização hepática, Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT)≤2,5×LSN; Em sujeitos com metastização hepática, ALT e AST≤5×LSN, mas sem bilirrubina elevada;
   4. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 x LSN, depuração de creatinina (CCr) ≥50 mL/min, proteína urinária <2+ (se proteína urinária ≥2+, pode ser realizada quantificação de proteína urinária de 24 horas (h), e pode ser incluído se quantificação de proteína urinária de 24h <1,0 g)
   5. Função cardíaca: classificação do New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
9. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial de procriação usarão voluntariamente um método contracetivo eficaz, como método contracetivo de dupla barreira, preservativos, contracetivos orais ou injectáveis, e dispositivo intrauterino (DIU), durante a duração do estudo e até 6 meses após a última dose do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas com potencial de procriação, a menos que a paciente esteja naturalmente na menopausa, menopausa artificial ou esterilizada;
10. Capacidade e disponibilidade do sujeito para cumprir visitas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros processos relacionados com o estudo, conforme especificado no protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. sujeitos com metastização cerebral clara em imagiologia ou com metastização meníngea;
2. fraturas de compressão vertebral não tratadas não tratadas cirurgicamente e/ou por radioterapia; fraturas de compressão vertebral tratadas requerem estabilização da doença por pelo menos 2 semanas antes da inclusão;
3. alto risco de hemorragia gastrointestinal ou abdominal avaliado pelo Investigador;
4. dor oncológica não controlada; analgésicos narcóticos não com dose estável na inclusão;
5. tratamento prévio com inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou tratamento prévio com inibidores de pontos de verificação imunitários;
6. tratamento antitumoral com quimioterapia, inibidores de pequenas moléculas, imunoterapia (ex., interleucina, interferão ou timosina) nos 28 dias anteriores à inclusão neste estudo, e fitoterapia com indicações antitumorais nos 14 dias anteriores à administração;
7. procedimentos cirúrgicos maiores [como transabdominais, transtorácicos e outras cirurgias maiores; excluindo punção diagnóstica como biópsia por aspiração com agulha fina pancreática guiada por ultrasonografia endoscópica (EUS-FNB), biópsia hepática percutânea, cateterização venosa periférica, e implantação de stent biliar] ou tratamentos ou operações invasivas com cicatrização cirúrgica incompleta, tratamento antitumoral local como embolização intervencionista da artéria hepática, crioablação de metastização hepática, ablação por radiofrequência e outros tratamentos antitumorais locais. ablação por radiofrequência e outra terapia antitumoral local;
8. ter recebido radioterapia radical nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; é permitida radioterapia paliativa 2 semanas antes da administração, e a dose de radioterapia cumpre os padrões locais de cuidados paliativos;
9. terapia com corticosteroides sistémicos necessária (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente de outro corticoide por ≥7 dias consecutivos) ou terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à inclusão neste estudo; com exceção de hormonas inaladas ou de aplicação local, ou doses de reposição fisiológica de terapia hormonal devido a insuficiência adrenal; corticosteroides de curta duração (≤7 dias) são permitidos para profilaxia (ex., alergia a contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (ex., reações de hipersensibilidade tardia causadas por exposição a alergénios);
10. sujeitos com diminuição de albumina não corrigível (albumina sérica <3,0 g/dL) 14 dias antes da inclusão neste estudo; e
11. perda de peso de 10% ou mais em comparação com a perda de peso no momento da assinatura do CIF dentro de 72 horas antes da inclusão neste estudo; e
12. dentro de 72 horas antes da entrada no estudo, a pontuação do estado físico ECOG do sujeito aumenta ≥1 ponto em comparação com a pontuação do CIF; 13. dentro de 28 horas antes da entrada no estudo, a pontuação do estado físico ECOG do sujeito aumenta ≥1 ponto em comparação com a pontuação do CIF; e
13. ter recebido uma vacina viva (incluindo vacina viva atenuada) nos 28 dias anteriores à inclusão neste estudo;
14. pneumonia intersticial/pneumatose prévia ou atual, a menos que determinado pelo investigador como inativo e não requerendo terapia hormonal; e
15. doença autoimune pré-existente ou atual, incluindo mas não limitada a doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico, sarcoidose, síndrome de Wegener (doença granulomatosa com poliangeíte), doença de Graves, artrite reumatoide, hipopituitarismo, uveíte, hepatite autoimune, esclerose sistémica (Esclerodermia, etc.), tiroidite de Hashimoto, vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barré). As seguintes condições são excluídas: diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal (incluindo hipotiroidismo causado por doença autoimune da tiroide), psoríase ou vitiligo que não requer terapia sistémica;
16. combinação de outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto cancro de pele escamoso curado, carcinoma de células basais, cancro da bexiga invasivo não basal, e cancro da próstata/colo do útero/mama in situ;
17. metastização hepática compreendendo mais de 50% do volume total do fígado;

18. comorbilidades não controladas, incluindo mas não limitadas às seguintes

    1. Infeção ativa por VHB ou VHC; (Nota: É necessário teste de DNA do VHB e/ou RNA do VHC para sujeitos que são HBsAg positivos e/ou anticorpo VHC positivo no Rastreio. Sujeitos com DNA do VHB negativo ≤500 UI/mL (ou ≤2000 cópias/mL) e/ou RNA do VHC são elegíveis para inclusão; sujeitos HBsAg positivos necessitam de monitorização do DNA do VHB durante o tratamento);
    2. História conhecida de infeção por VIH ou SIDA;
    3. Sífilis ativa;
    4. Tuberculose ativa;
    5. Infeção ativa ou não controlada grave (infeção ≥ grau 2 CTCAE);
    6. Hipertensão não controlada por medicação (definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg;), insuficiência cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina instável ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, ou presença de QTc prolongado ou risco de torsades de pointes (QTc basal>470 msec (mulheres)/450 msec (homens) < correção pelo método de Fridericia>, hipocaliemia, síndrome do QT longo, fibrilação auricular com frequência cardíaca >100 bpm em repouso ou doença valvular cardíaca grave, história de arritmias clinicamente significativas);
19. toxicidade não recuperada de terapia antitumoral prévia para CTCAE ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE v5.0), exceto alopécia (qualquer grau permitido) e neuropatia periférica (recuperação para ≤ Grau 2 necessária);
20. história prévia de transplante alogénico de medula óssea ou órgão;
21. história prévia de reação alérgica, reação de hipersensibilidade, intolerância a medicamentos em investigação ou medicamentos similares; alergia significativa prévia a medicamentos ou alimentos ou outras substâncias (ex., reação alérgica grave, hepatotoxicidade imunomediada, trombocitopenia imunomediada, ou anemia)
22. mulheres grávidas e/ou a amamentar;
23. outras condições que, na opinião do investigador, afetariam a segurança ou a adesão ao tratamento com o medicamento do estudo, incluindo alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento concomitante, presença de anormalidades graves em testes laboratoriais, quantidades moderadas a grandes de plasmaferese como líquido pleural, derrame pericárdico, ascite, e outros fatores familiares ou sociais concomitantes, que afetariam a segurança do paciente;