Firstline Sekventiel AG og mFOLFOX kombineret med Serplulimab og Bevacizumab versus AG-kemoterapi alene ved fremskreden bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt accepterer at deltage i studiet og underskriver informeret samtykke;
2. ≥18 år og ≤75 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, uanset køn;
3. Pankreasduktal adenokarcinom bekræftet ved patologisk histologi eller cytologi;
4. Ingen tidligere systemisk behandling for uoperabel lokalavanceret eller metastatisk bugspytkirtelkræft;
5. Målbare læsioner ved baseline ifølge RECIST 1.1 kriterier; hvis forsøgspersonen kun har 1 målbar læsion ved baseline, må læsionsområdet ikke have modtaget stråleterapi tidligere, eller der skal være tegn på signifikant progression af læsionen efter afsluttet stråleterapi;
6. ECOG fysisk status score var 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uger;
7. Ingen alvorlige organiske sygdomme i hjerte, lunger, hjerne og andre organer;

8. Tilstrækkelig organfunktion

   1. Knoglemarvsfunktion: (ingen transfusion inden for 14 dage før screening, ingen brug af granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF], ingen brug af lægemiddelkorrektion): i. Hæmoglobin ≥90g/L; ii. Leukocytter ≥ 4,0 x 10⁹/L, Neutrofiler ≥1,5×10⁹/L; iii. Trombocytter ≥80×10⁹/L;
   2. Koagulationsfunktion: PT eller APTT ≤ 1,5 x ULN hos forsøgspersoner, der ikke modtager antikoagulation; hvis forsøgspersoner modtager antikoagulation, så længe PT er inden for lægemidlets dosisinterval;
   3. Leverfunktion: (ingen albumininfusion inden for 14 dage før screening): Serum totalbilirubin ≤ 1,5 x ULN (ved galdeobstruktion kan forsøgspersoner undergående galdedrænage eller i stentterapi med totalbilirubin ≤ 2,5 x ULN inkluderes). Hos forsøgspersoner uden levermetastaser, Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT)≤2,5×ULN; Hos forsøgspersoner med levermetastaser, ALT og AST≤5×ULN, men uden forhøjet bilirubin;
   4. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤1,5 x ULN, kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min, urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥2+, kan 24-timers (h) urinproteinkvantificering udføres, og 24h urinproteinkvantificering <1,0 g kan inkluderes)
   5. Hjertefunktion: New York College of Cardiology (NYHA) rating < 3; Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50%;
9. Mandlige eller kvindelige patienter med barnalder vil frivilligt bruge en effektiv præventionsmetode, såsom dobbeltbarriere-prævention, kondomer, orale eller injicerbare p-piller og spiral (IUD), i løbet af studiet og op til 6 måneder efter sidste studiedosis. Alle kvindelige patienter anses for at være i barnalder, medmindre patienten er naturligt menopausal, kunstigt menopausal eller steriliseret;
10. Forsøgspersonens evne og vilje til at overholde besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studie-relaterede processer som angivet i studieprotokollen.

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med klare hjerne-metastaser på billeddiagnostik eller med meningeale metastaser;
2. Ubehandlede rygradskompressionsfrakturer, der ikke er behandlet med kirurgi og/eller stråleterapi; behandlede rygradskompressionsfrakturer kræver sygdomsstabilisering i mindst 2 uger før inklusion;
3. Høj risiko for gastrointestinal eller abdominal blødning som vurderet af undersøgeren;
4. Ukontrolleret kræftsmerter; narkotiske smertestillende midler ikke i stabil dosis ved inklusion;
5. Tidligere behandling med vaskulær endotel vækstfaktor (VEGFR) hæmmere eller tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere;
6. Antitumourbehandling med kemoterapi, småmolekylehæmmere, immunterapi (f.eks. interleukin, interferon eller tymosin) inden for 28 dage før inklusion i dette studie, og urtemedicin med antitumour-indikationer inden for 14 dage før dosering;
7. Store kirurgiske indgreb [såsom transabdominal, transtorakal og anden større kirurgi; undtagen diagnostisk punktering såsom endoskopisk ultralydsvejledt pankreas finnallebiopsi (EUS-FNB), perkutan leverpunktering, perifer venekateterisering og galdevejsstentimplantation] eller invasive behandlinger eller operationer med ufuldstændig heling af operationssåret, lokal antitumourbehandling såsom hepatic artery interventional embolisation, levermetastase kryoablation, radiofrekvensablation og anden lokal antitumourbehandling. Radiofrekvensablation og anden lokal antitumourterapi;
8. Har modtaget radikal stråleterapi inden for 3 måneder før studiestart; palliativ stråleterapi 2 uger før dosering er tilladt, og stråleterapidosen opfylder lokale standarder for palliativ pleje;
9. Krævede systemisk kortikosteroid (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent af andet kortikosteroid i ≥7 på hinanden følgende dage) eller immunosuppressiv terapi inden for 14 dage før inklusion i dette studie; med undtagelse af inhalerede eller lokalt anvendte hormoner, eller fysiologiske erstatningsdoser af hormonterapi på grund af binyrebarksvigt; kortvarig (≤7 dage) kortikosteroid er tilladt til profylakse (f.eks. kontrastmidelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af eksponering for allergener);
10. Forsøgspersoner med ukorrigerbart albumintab (serumalbumin <3,0 g/dL) 14 dage før inklusion i dette studie; og
11. Et vægttab på 10% eller mere sammenlignet med vægttabet på tidspunktet for ICF-underskrivelse inden for 72 timer før inklusion i dette studie; og
12. Inden for 72 timer før studiestart, forsøgspersonens ECOG fysisk status score stiger med ≥1 point sammenlignet med ICF-scoren; 13. inden for 28 timer før studiestart, forsøgspersonens ECOG fysisk status score stiger med ≥1 point sammenlignet med ICF-scoren; og
13. Har modtaget en levende vaccine (herunder levende svækket vaccine) inden for 28 dage før inklusion i dette studie;
14. Tidligere eller nuværende interstitiel lungebetændelse/pneumatose, medmindre undersøgeren vurderer den at være inaktiv og ikke kræver hormonbehandling; og
15. Eksisterende eller nuværende autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til Crohn's sygdom, ulcerøs kolitis, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegener's syndrom (granulomatøs sygdom med polyangiitis), Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypopituitarisme, uveitis, autoimmun hepatitis, systemisk sklerose (sklerodermi, etc.), Hashimoto's thyreoiditis, autoimmun vaskulitis, autoimmun neuropati (Guillain-Barre syndrom). Følgende tilstande er ekskluderet: type I diabetes mellitus, hypothyreose stabiliseret med hormonerstatningsterapi (herunder hypothyreose forårsaget af autoimmun thyreoideasygdom), psoriasis eller vitiligo, der ikke kræver systemisk behandling;
16. Kombination af andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen helbredt planocellulært hudkræft, basalcellekarcinom, ikke-basal invasiv blærekræft og prostatisk/cervikal/brøstkræft in situ;
17. Levermetastaser, der udgør mere end 50% af den samlede levervolumen;

18. Ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til følgende

    1. Aktiv HBV eller HCV infektion; (Bemærk: HBV DNA og/eller HCV RNA test er påkrævet for forsøgspersoner, der er HBsAg positive og/eller HCV antistof positive ved Screening. Forsøgspersoner, der er negative for HBV DNA ≤500 IU/mL (eller ≤2000 kopier/mL) og/eller HCV RNA er berettigede til inklusion; HBsAg-positive forsøgspersoner skal have deres HBV DNA overvåget under behandlingsforløbet);
    2. Kendt historie med HIV-infektion eller AIDS;
    3. Aktiv syfilis;
    4. Aktiv tuberkulose;
    5. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥ CTCAE grad 2 infektion);
    6. Lægemiddel-ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg;), symptomatisk hjerteinsufficiens (NYHA II-IV), ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller tilstedeværelse af forlænget QTc eller risiko for torsades de pointes (baseline QTc>470 msek (kvinder)/450 msek (mænd) < Fridericia metode korrektion>, hypokalæmi, lang QT-syndrom, atrieflimren med hjertefrekvens >100 bpm i hvile eller alvorlig hjerteklapsygdom, historie med medicinsk signifikant arytmi);
19. Ugenoprettet toksicitet fra tidligere antitumourbehandling til CTCAE ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0), undtagen skaldethed (enhver grad tilladt) og perifer neuropati (genopretning til ≤ Grad 2 påkrævet);
20. Historie med tidligere allogen knoglemarv eller organtransplantation;
21. Tidligere historie med allergisk reaktion, overfølsomhedsreaktion, intolerance til undersøgelseslægemidler eller lignende lægemidler; tidligere signifikant allergi over for lægemidler eller fødevarer eller andre stoffer (f.eks. alvorlig allergisk reaktion, immunmedieret levertoksicitet, immunmedieret trombocytopeni eller anæmi)
22. Gravide og/eller ammende kvinder;
23. Andre forhold, som efter undersøgerens vurdering, ville påvirke sikkerheden ved eller overholdelse af behandling med undersøgelseslægemidlet, herunder alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske sygdomme), der kræver komorbiditetsbehandling, tilstedeværelse af alvorlige laboratorieprøveabnormiteter, moderate til store mængder plasmafærese såsom pleuralvæske, pericardial effusion, ascites, og andre ledsagende familiale eller sociale faktorer, som ville påvirke patientens sikkerhed;