再発/難治性自己免疫疾患の治療における抗CD19/BCMA U CAR-T細胞注射の安全性と有効性に関する探索的臨床試験

共通の選択基準：

1. 年齢：18歳以上70歳以下、性別不問；
2. 重要な臓器の機能が以下の要件を満たすこと：

a）好中球数 ≥ 1 × 10^9/L、ヘモグロビン ≥ 60g/L； b）肝機能：ALT ≤ 3 × ULN、AST ≤ 3 × ULN、TBIL ≤ 1.5 × ULN； c）凝固機能：国際標準化比（INR）≤ 1.5 × ULN、プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN； d）心機能：良好な血行動態の安定性、左心室駆出率（LVEF）≥ 50%； 3. 妊娠可能な女性被験者およびパートナーが妊娠可能な女性である男性被験者は、研究治療期間中および研究治療終了後少なくとも6ヶ月間、医学的に承認された避妊法を使用するか、性交を控えることが求められる；妊娠可能な女性被験者は、研究登録前7日以内に陰性の血清HCG検査を受けており、授乳中でないこと； 4. 本臨床研究に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名し、良好なコンプライアンスを持ち、フォローアップに協力すること。

特定の選択基準：

再発性/難治性全身性エリテマトーデス

1. 被験者が以前に全身性エリテマトーデス（SLE）と診断されていること（1997年米国リウマチ学会改訂SLE分類基準、2012年全身性ループス国際共同クリニック分類基準、または2019年欧州リウマチ学会/米国リウマチ学会共同分類基準に基づく）；
2. 被験者はスクリーニング時に修正SLEDAI-2Kスコアが≥8であること；
3. 被験者はスクリーニング時にBILAG-2004クラスA移動度スコアを持つ臓器系が≥1つ、またはBILAG-2004クラスB移動度スコアを持つ臓器系が≥2つあること；
4. スクリーニング時の中央検査所の結果に基づき、被験者が以下のいずれかを満たすこと： a. 免疫蛍光法によるANA ≥ 1:80 b. 正常レベルを超える抗dsDNA抗体 c. 正常レベルを超える抗スミス抗体。

再発性/難治性全身性強皮症

1. 2013年ACR分類基準を満たす全身性強皮症であること；
2. 間質性肺炎を合併する場合、胸部HRCTですりガラス陰影を示唆する間質性変化があり、肺機能検査でFVCまたはDLCOが予測値の70%未満であること；
3. 従来の治療が無効であるか、寛解後の疾患活動性の再発があること。 従来治療の定義：グルココルチコイド（1mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用：抗マラリア薬、
4. メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メリオメート、タクロリムス、シクロスポリン、および生物学的製剤（リツキシマブ、ベリムマブ、テトラサイクリンを含む）；
5. 進行性の定義； 1）皮膚進行の定義：mRSSの増加 >10%； 2）肺疾患進行の定義：FVCの10%減少、またはFVCの5%減少とDLCOの15%減少（OMERACT進行）。

再発性/難治性原発性シェーグレン症候群

1. 2002年AECG基準または2016年ACR/EULAR分類基準を満たす原発性乾燥症候群（pSS）であること；
2. 疾患活動性の定義：研究者評価による疾患ESSDAIスコアが5以上であること；
3. 従来の治療が無効であるか、寛解後の疾患活動性の再発があること。 従来治療の定義：グルココルチコイド（1mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、ならびに以下の免疫調節薬のいずれかを6ヶ月以上使用：抗マラリア薬、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メリオメート、タクロリムス、シクロスポリン、および生物学的製剤（リツキシマブ、ベリムマブ、テトラサイクリンを含む）。

再発性/難治性関節リウマチ

1. 2010年ACR/EULAR分類の診断基準を満たす。 中等度または重度の活動性関節リウマチの診断で、以前の関節リウマチ診断が≥6ヶ月前であること；
2. スクリーニング期間中に腫脹関節数が≥6（66関節カウントに基づく）および圧痛関節数が≥6（68関節カウントに基づく）であること；
3. スクリーニング期間中にC反応性蛋白（CRP）≥ 10 mg/Lまたは赤血球沈降速度（ESR）≥ 28 mm/hであること；
4. EULARによる難治性関節リウマチの定義：

1）EULAR推奨ガイドラインに基づく治療の失敗およびcsDMARDsの治療失敗にもかかわらず≥2つのb/tsDMARDsの治療失敗。 （i）bDMARDs/tsDMARDsの治療が社会経済的要因により制限されている場合を除く；および（ii）csDMARDsの治療が禁忌である場合、異なるメカニズムの≥2つのb/tsDMARDsの治療失敗も条件を満たす）； 2）RAの症状管理が患者と医師の両方によって問題があると見なされること； 3）以下の5項目のうち少なくとも1つを満たす場合、活動性または進行性疾患を示唆する兆候（以下の3つの基準すべてを満たす場合、関節リウマチと診断できる）： i. 少なくとも中等度の疾患活動性（DAS28-ESR >3.2またはCDAI>10）； ii. 活動性疾患を示唆する兆候および/または症状； iii. グルココルチコイドを7.5 mg/日未満のプレドニゾンまたは同等量に減量できないこと； iv. 急速な画像進行（1年でvander Heijde修正シャープスコアの≥5ポイント増加）； v. RAによる生活の質の低下、ただしRAが十分にコントロールされている場合。

再発性/難治性抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎

1. 2022年ACR/EULAR診断基準を満たすANCA血管炎（顕微鏡的多発血管炎、肉芽腫性多発血管炎、好酸球性肉芽腫性多発血管炎を含む）であること；
2. ANCA関連抗体陽性（MPO-ANCAまたはPR3-ANCA陽性）；
3. バーミンガム血管炎活動性スケール（BVAS）が≥15点（合計63点）で、血管炎状態の活動性を示すこと；
4. スクリーニング期間中の糸球体濾過率（eGFR、CKD-EPI式）≥15 ml/min/1.73 m2であること。

除外基準：

以下の共通除外基準または疾患特異的除外基準のいずれかを満たす被験者は、本研究の対象外となります。

共通除外基準：

1. 試験中に使用される薬剤（シクロホスファミド、フルダラビン、トズマブ）に対する既知の重度のアレルギー反応、過敏症、禁忌がある被験者、または重度のアレルギー反応の既往歴がある被験者；
2. 制御不能または治療不能な真菌、細菌、ウイルス、または他の感染症の存在または疑い；
3. 自己免疫疾患（AD）によるまたはADによらない中枢神経系障害（てんかん、精神障害、器質性脳症候群、脳血管障害、脳炎、中枢神経系血管炎を含む）のある被験者；
4. 狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈など、比較的重篤な心疾患のある被験者；
5. 先天性免疫グロブリン欠乏症のある被験者；
6. 悪性腫瘍のある被験者（非黒色腫皮膚癌および5年以上疾患のない子宮頸部、膀胱、乳癌の原位癌を除く）；
7. 末期腎不全のある被験者；
8. B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で、末梢血中のHBV DNA力価が検出上限を超える被験者； C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で末梢血HCV RNA陽性の患者； ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性者； 梅毒検査陽性者；
9. 精神疾患および重度の認知障害のある被験者；
10. 6ヶ月以内に他の臨床試験治療を受けた被験者；
11. 妊娠中または妊娠を予定している女性；
12. 薬物療法でコントロール不能な高血圧または糖尿病のある被験者；
13. 研究者の判断により、本研究中の一部の被験者の参加を妨げる他の理由がある場合。

特定の除外基準：

再発性/難治性全身性エリテマトーデス

1. SLEを除き、心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝、尿路、肺、神経、皮膚、精神、または腎臓障害、またはKN3601の投与を妨げる可能性のある他の主要な疾患の臨床的に有意な既往歴（研究者が判断）；
2. SLEを除き、SLEの研究評価を妨げる可能性のある活動性皮膚疾患（乾癬、皮膚筋炎、全身性強皮症、非SLE皮膚ループス症状（皮膚血管症、爪周囲毛細血管拡張、指尖硬化症、リウマチ結節、多形滲出性紅斑、下肢潰瘍など）、または薬剤性ループスを含むがこれらに限定されない）。

再発性/難治性原発性シェーグレン症候群

1. 環境、摂取、または注射要因によるSSc様疾患で、他の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性筋炎など）を伴うこと。

再発性/難治性乾燥症候群

1. 肝硬変の合併；
2. 再生不良性貧血（AA）、骨髄異形成症候群（MDS）、または他の骨髄増殖性疾患（MPD）の合併。

再発性/難治性関節リウマチ

1. ACRによる関節リウマチの機能的状態がレベル4であること。

再発性/難治性ANCA関連血管炎

1. 推定糸球体濾過率（eGFR）<15 mL/min/1.73 m2；
2. 患者が肺胞出血を有する場合、侵襲的肺換気が必要であり、スクリーニング期間より長く続くと推定される場合。