抗CD19/BCMA U CAR-T细胞注射液治疗复发/难治性自身免疫性疾病的安全性和有效性的探索性临床研究

常见纳入标准：

1. 年龄：≥18岁且≤70岁，男性或女性；
2. 关键器官功能满足以下要求：

a) 中性粒细胞计数≥1×10^9/L，血红蛋白≥60g/L；b) 肝功能：ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN，TBIL≤1.5×ULN；c) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；d) 心功能：血流动力学稳定，左心室射血分数（LVEF）≥50%；3. 有生育能力的女性受试者及伴侣为有生育能力女性的男性受试者，需在研究治疗期间及治疗结束后至少6个月内使用医学认可的避孕措施或禁欲；有生育能力的女性受试者在入组前7天内血清HCG检测阴性且未哺乳；4. 自愿参加本临床研究，签署知情同意书，依从性良好，配合随访。

特定纳入标准：

复发/难治性系统性红斑狼疮

1. 受试者既往诊断为系统性红斑狼疮（SLE）（根据1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准、2012年系统性狼疮国际临床合作组分类标准或2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会联合分类标准）；
2. 筛选时受试者改良SLEDAI-2K评分≥8分；
3. 筛选时受试者有≥1个器官系统BILAG-2004 A类活动度评分或≥2个器官系统BILAG-2004 B类活动度评分；
4. 根据筛选期中心实验室检测结果，受试者满足以下任一条件：a. 免疫荧光法ANA≥1:80 b. 抗dsDNA抗体高于正常水平 c. 抗Smith抗体高于正常水平。

复发/难治性系统性硬化症

1. 符合2013年ACR系统性硬化症分类标准；
2. 若合并间质性肺炎，胸部HRCT提示间质性改变伴磨玻璃样渗出，且肺功能检查FVC或DLCO＜70%预测值；
3. 常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（高于1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任一免疫调节药物超过6个月：抗疟药、
4. 甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯、他克莫司、环孢素和生物制剂，包括利妥昔单抗、贝利尤单抗和四环素；
5. 进展性定义：1) 皮肤进展定义：mRSS增加>10%；2) 肺部疾病进展定义：FVC下降10%或FVC下降5%伴DLCO下降15%（OMERACT进展）。

复发/难治性原发性干燥综合征

1. 符合2002年AECG标准或2016年ACR/EULAR原发性干燥综合征（pSS）分类标准；
2. 疾病活动度定义：研究者评估疾病ESSDAI评分≥5分；
3. 常规治疗无效或缓解后疾病活动复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（高于1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任一免疫调节药物超过6个月：抗疟药、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯、他克莫司、环孢素和生物制剂，包括利妥昔单抗、贝利尤单抗和四环素。

复发/难治性类风湿关节炎

1. 符合2010年ACR/EULAR分类标准。诊断为中重度活动性类风湿关节炎，且既往类风湿关节炎诊断≥6个月；
2. 筛选期肿胀关节计数≥6个（基于66个关节计数）和压痛关节计数≥6个（基于68个关节计数）；
3. 筛选期C反应蛋白（CRP）≥10 mg/L或血沉（ESR）≥28 mm/h；
4. EULAR难治性类风湿关节炎定义：

1）根据EULAR推荐指南治疗失败，且在csDMARDs治疗失败后，使用≥2种b/tsDMARDs治疗仍失败。（i）除非因社会经济因素限制bDMARDs/tsDMARDs治疗；且（ii）若csDMARDs治疗禁忌，则不同机制的≥2种b/tsDMARDs治疗失败也符合条件）；2）患者和医生均认为RA症状管理存在问题；3）提示活动性或进展性疾病的体征，若满足以下5项中至少1项（满足以下全部三项标准可诊断为类风湿关节炎）：i. 至少中度疾病活动度（DAS28-ESR>3.2或CDAI>10）；ii. 提示活动性疾病的体征和/或症状；iii. 无法将糖皮质激素减至泼尼松<7.5 mg/天或等效剂量；iv. 快速影像学进展（van der Heijde改良Sharp评分1年内增加≥5分）；v. RA导致生活质量下降，尽管RA控制良好。

复发/难治性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎

1. 符合2022年ACR/EULAR ANCA血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎；
2. ANCA相关抗体阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性）；
3. 伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）≥15分（总分63分），提示血管炎病情活动；
4. 筛选期肾小球滤过率（eGFR，CKD-EPI公式）≥15 ml/min/1.73 m²。

排除标准：

符合以下任一常见排除标准或疾病特定排除标准的受试者将无资格参加本研究。

常见排除标准：

1. 已知对试验期间任何药物（环磷酰胺、氟达拉滨、托珠单抗）有严重过敏反应、超敏反应、禁忌症的受试者，或有严重过敏反应史的受试者；
2. 存在或怀疑存在不可控或难治性真菌、细菌、病毒或其他感染；
3. 由自身免疫性疾病或非自身免疫性疾病引起的中枢神经系统疾病受试者（包括癫痫、精神疾病、器质性脑病综合征、脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎）；
4. 患有相对严重心脏疾病的受试者，如心绞痛、心肌梗死、心力衰竭和心律失常；
5. 先天性免疫球蛋白缺乏症受试者；
6. 恶性肿瘤受试者（非黑色素瘤皮肤癌和已无病超过5年的原位宫颈癌、膀胱癌和乳腺癌除外）；
7. 终末期肾衰竭受试者；
8. 乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA滴度高于检测上限的受试者；丙肝病毒（HCV）抗体阳性且外周血HCV RNA阳性的患者；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒检测阳性者；
9. 有精神疾病和严重认知障碍的受试者；
10. 6个月内接受过其他临床试验治疗的受试者；
11. 怀孕或计划怀孕的女性；
12. 药物无法控制的高血压或糖尿病患者；
13. 研究者认为存在其他原因阻止某些受试者纳入本研究。

特定排除标准：

复发/难治性系统性红斑狼疮

1. 除SLE外，有任何临床显著的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺部、神经、皮肤、精神或肾脏疾病史，或其他可能干扰KN3601给药的主要疾病（由研究者判定）；
2. 除SLE外，任何可能干扰SLE研究评估的活动性皮肤疾病，包括但不限于银屑病、皮肌炎、系统性硬化症、非SLE皮肤狼疮表现（如皮肤血管病变、甲周毛细血管扩张、指尖硬化、类风湿结节、多形红斑、腿部溃疡）或药物性狼疮。

复发/难治性原发性干燥综合征

1. 由环境、摄入或注射因素引起的类似SSc的疾病，伴随其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性肌炎等）。

复发/难治性干燥综合征

1. 合并肝硬化；
2. 合并再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）或其他骨髓增殖性疾病（MPD）。

复发/难治性类风湿关节炎

1. 根据ACR分级，类风湿关节炎功能状态为4级。

复发/难治性ANCA相关性血管炎

1. 估算肾小球滤过率（eGFR）＜15 mL/min/1.73 m²；
2. 若患者有肺泡出血需有创肺通气，预计持续时间超过筛选期。