Исследовательское клиническое исследование безопасности и эффективности инъекции анти-CD19/BCMA U CAR-T клеток для лечения рецидивирующих/рефрактерных аутоиммунных заболеваний

Общие критерии включения:

1. Возраст: ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, мужчины или женщины;
2. Функции критических органов соответствуют следующим требованиям:

a) Количество нейтрофилов ≥ 1 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 60 г/л; b) Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН, АСТ ≤ 3 × ВГН, ОБ ≤ 1,5 × ВГН; c) Функция свертывания: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН; d) Функция сердца: хорошая гемодинамическая стабильность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; 3. Женщины детородного возраста и мужчины, партнерша которых является женщиной детородного возраста, должны использовать медицински одобренные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов в течение как минимум 6 месяцев во время и как минимум 6 месяцев после окончания периода лечения в исследовании; женщины детородного возраста имели отрицательный тест на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и не кормят грудью; 4. Добровольное участие в этом клиническом исследовании, подписание информированного согласия, хорошая приверженность и сотрудничество с последующим наблюдением.

Специфические критерии включения:

Рецидивирующая/рефрактерная системная красная волчанка

1. У субъекта ранее был диагностирован системная красная волчанка (СКВ) (в соответствии с пересмотренными критериями классификации СКВ Американского колледжа ревматологии 1997 года, критериями классификации Международной collaborating клиники по системной красной волчанке 2012 года или совместными критериями классификации Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии 2019 года);
2. У субъектов был модифицированный показатель SLEDAI-2K ≥ 8 при скрининге;
3. У субъекта ≥ 1 органная система с показателем подвижности BILAG-2004 класса A или ≥ 2 органные системы с показателем подвижности BILAG-2004 класса B при скрининге;
4. На основании результатов анализов центральной лаборатории при скрининге субъект соответствует одному из следующих: a. ANA методом иммунофлуоресценции ≥ 1:80 b. Анти-дсДНК антитела выше нормального уровня c. Анти-Смит антитела выше нормального уровня.

Рецидивирующий/рефрактерный системный склероз

1. Соответствует критериям классификации ACR 2013 года для системного склероза;
2. При сочетании с интерстициальной пневмонией, интерстициальные изменения, указывающие на матовое стекло на КТВР грудной клетки и ФЖЕЛ или DLCO < 70% прогнозируемого значения при тестах функции легких;
3. Неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (выше 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты,
4. метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, азатиоприн, мертиомат, такролимус, циклоспорин и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и тетрациклин;
5. Определение прогрессирования; 1) Определение кожного прогрессирования: увеличение mRSS > 10%; 2) Определение прогрессирования заболевания легких: снижение ФЖЕЛ на 10% или снижение ФЖЕЛ на 5% со снижением DLCO на 15% (прогрессирование по OMERACT).

Рецидивирующий/рефрактерный первичный синдром Шегрена

1. Соответствует критериям AECG 2002 года или критериям классификации ACR/EULAR 2016 года для первичного сухого синдрома (пСС);
2. Определение активности заболевания: оценка заболевания ESSDAI исследователем 5 или выше;
3. Неэффективность обычного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (выше 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, азатиоприн, мертиомат, такролимус, циклоспорин и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и тетрациклин.

Рецидивирующий/рефрактерный ревматоидный артрит

1. Соответствует диагностическим критериям классификации ACR/EULAR 2010 года. Диагноз умеренно или тяжело активного ревматоидного артрита с предыдущим диагнозом ревматоидного артрита ≥ 6 месяцев;
2. Количество припухших суставов ≥ 6 (на основе подсчета 66 суставов) и количество болезненных суставов ≥ 6 (на основе подсчета 68 суставов) в период скрининга;
3. С-реактивный белок (СРБ) ≥ 10 мг/л или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) ≥ 28 мм/ч в период скрининга;
4. Определение EULAR рефрактерного ревматоидного артрита:

1) Неудача лечения в соответствии с рекомендованными руководствами EULAR и неудача лечения ≥2 б/цБМАРП, несмотря на неудачу лечения сБМАРП. (i) если только лечение бБМАРП/цБМАРП не ограничено из-за социально-экономических факторов; и (ii) если лечение сБМАРП противопоказано, то неудача лечения ≥2 б/цБМАРП разных механизмов также удовлетворяет условию); 2) Управление симптомами РА считается проблемным как пациентом, так и врачом; 3) Признаки, указывающие на активное или прогрессирующее заболевание, если выполняется хотя бы 1 из следующих 5 пунктов (Выполнение всех трех нижеперечисленных критериев может быть диагностировано как ревматоидный артрит): i. По меньшей мере умеренная активность заболевания (DAS28-СОЭ > 3,2 или CDAI > 10); ii. Признаки и/или симптомы, указывающие на активное заболевание; iii. Невозможность снизить дозу глюкокортикоидов до менее 7,5 мг/день преднизона или эквивалента; iv. Быстрое прогрессирование по данным визуализации (увеличение на ≥ 5 баллов по модифицированной шкале Шарпа ван дер Хейде за 1 год); v. Снижение качества жизни из-за РА, хотя РА хорошо контролируется.

Рецидивирующий/рефрактерный антинейтрофильный цитоплазматический антитело (АНЦА)-ассоциированный васкулит

1. Соответствует диагностическим критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематозный полиангиит, эозинофильный гранулематозный полиангиит;
2. Положительные антитела, связанные с АНЦА (МПО-АНЦА или ПР3-АНЦА положительные);
3. Шкала активности васкулита Бирмингема (BVAS) составляет ≥ 15 баллов (общий балл 63), что указывает на активность состояния васкулита;
4. Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, формула CKD-EPI) ≥ 15 мл/мин/1,73 м² в период скрининга.

Критерии исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих общих критериев исключения или специфических для заболевания критериев исключения, не будут иметь права на участие в этом исследовании.

Общие критерии исключения:

1. Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, противопоказаниями к любым лекарственным средствам во время испытания (циклофосфамид, флударабин, тоузумабы), или субъекты с историей тяжелых аллергических реакций;
2. Наличие или подозрение на неконтролируемые или поддающиеся лечению грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции;
3. Субъекты с нарушениями центральной нервной системы, вызванными АЗ или не вызванными АЗ (включая эпилепсию, психические расстройства, органические энцефалопатические синдромы, цереброваскулярные accidents, энцефалит, васкулит центральной нервной системы);
4. Субъекты с относительно серьезными заболеваниями сердца, такими как стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и аритмия;
5. Субъекты с врожденным дефицитом иммуноглобулинов;
6. Субъекты со злокачественными опухолями (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ шейки матки, мочевого пузыря и молочной железы, которые были свободны от заболевания более 5 лет);
7. Субъекты с терминальной почечной недостаточностью;
8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или антителом к сердцевине гепатита B (HBcAb) и титром ДНК HBV в периферической крови выше верхнего предела обнаружения; Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита C (HCV) и положительной РНК HCV в периферической крови; Люди с положительными антителами к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Те, у кого был положительный тест на сифилис;
9. Субъекты с психическими заболеваниями и тяжелыми когнитивными нарушениями;
10. Субъекты, которые получали другое клиническое испытание в течение 6 месяцев;
11. Беременные или планирующие забеременеть женщины;
12. Субъекты с гипертонией или диабетом, которые не могут быть контролируемы медикаментозно;
13. По мнению исследователя, есть другие причины, которые препятствуют включению некоторых субъектов в это исследование.

Специфические критерии исключения:

Рецидивирующая/рефрактерная системная красная волчанка

1. Кроме СКВ, любая клинически значимая история сердечных, эндокринных, кровяных, печеночных, иммунных, метаболических, мочевых, легочных, неврологических, кожных, психических или почечных расстройств, или других серьезных заболеваний, которые могут мешать введению KN3601 (по определению исследователя);
2. Кроме СКВ, любое активное кожное заболевание, которое может мешать исследовательской оценке СКВ, включая, но не ограничиваясь псориазом, дерматомиозитом, системным склерозом, не-СКВ кожными проявлениями волчанки (такими как кожная васкулопатия, дилатация периунгальных капилляров, склероз кончиков пальцев, ревматоидные узелки, многоформная эритема, язвы ног) или лекарственно-индуцированной волчанкой.

Рецидивирующий/рефрактерный первичный синдром Шегрена

1. Склеродермоподобное заболевание, вызванное environmental, ingestion, или инъекционными факторами, сопровождаемое другими аутоиммунными заболеваниями (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит и т.д.).

Рецидивирующий/рефрактерный сухой синдром

1. Сочетание с циррозом печени;
2. Сочетание с апластической анемией (АА), миелодиспластическим синдромом (МДС) или другим миелопролиферативным заболеванием (МПЗ).

Рецидивирующий/рефрактерный ревматоидный артрит

1. Функциональный статус ревматоидного артрита, оцененный на уровне 4 по ACR.

Рецидивирующий/рефрактерный АНЦА-ассоциированный васкулит

1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 15 мл/мин/1,73 м²;
2. Если у пациента есть альвеолярное кровоизлияние, требуется инвазивная вентиляция легких, оцененная как продолжающаяся дольше периода скрининга.