Explorative klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD19/BCMA U CAR-T-Zell-Injektion zur Behandlung von rezidivierenden/refraktären Autoimmunerkrankungen

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥ 18 Jahre alt und ≤ 70 Jahre alt, männlich oder weiblich;
2. Die Funktionen der kritischen Organe erfüllen die folgenden Anforderungen:

a) Neutrophilenzahl ≥ 1 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 60 g/L; b) Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN, AST ≤ 3 × ULN, TBIL ≤ 1,5 × ULN; c) Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; d) Herzfunktion: gute hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; 3. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial und männliche Probanden, deren Partnerin eine Frau mit gebärfähigem Potenzial ist, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlungsphase medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten; weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial haben innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme einen negativen Serum-HCG-Test und stillen nicht; 4. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung nach Aufklärung, gute Compliance und Zusammenarbeit bei der Nachbeobachtung.

Spezifische Einschlusskriterien:

Rezidiviertes/refraktäres systemischer Lupus erythematodes

1. Proband hat eine frühere Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (SLE) (gemäß den überarbeiteten SLE-Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology von 1997, den Klassifikationskriterien der Systemic Lupus International Collaborating Clinics von 2012 oder den gemeinsamen Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology von 2019);
2. Probanden hatten einen modifizierten SLEDAI-2K-Score von ≥ 8 beim Screening;
3. Proband hat ≥ 1 Organsystem mit BILAG-2004-Mobilitäts-Score der Klasse A oder ≥ 2 Organsysteme mit BILAG-2004-Mobilitäts-Score der Klasse B beim Screening;
4. Basierend auf den Ergebnissen der zentralen Labortests beim Screening erfüllt der Proband eines der folgenden Kriterien: a. ANA durch Immunfluoreszenz ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA-Antikörper über dem Normalwert c. Anti-Smith-Antikörper über dem Normalwert.

Rezidiviertes/refraktäres systemische Sklerose

1. Erfüllt die ACR-Klassifikationskriterien von 2013 für systemische Sklerose;
2. Falls kombiniert mit interstitieller Pneumonie, interstitielle Veränderungen, die auf Milchglastrübungen im Thorax-HRCT hindeuten, und FVC oder DLCO < 70 % des Prädiktionswerts in Lungenfunktionstests;
3. Ineffektive konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition der Routinetherapie: Verwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel,
4. Methotrexat, Leflunomid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mertiomat, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika, einschließlich Rituximab, Belimumab und Tetracyclin;
5. Definition der Progressivität; 1) Definition der kutanen Progression: Anstieg des mRSS > 10 %; 2) Definition der Lungenkrankheitsprogression: 10 % Abnahme der FVC oder 5 % Abnahme der FVC mit 15 % Abnahme der DLCO (OMERACT-Progression).

Rezidiviertes/refraktäres primäres Sjögren-Syndrom

1. Erfüllt die AECG-Kriterien von 2002 oder die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2016 für primäres Sjögren-Syndrom (pSS);
2. Definition der Krankheitsaktivität: vom Prüfer bewerteter ESSDAI-Score von 5 oder höher;
3. Ineffektive konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition der Routinetherapie: Verwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für mehr als 6 Monate: Antimalariamittel, Methotrexat, Leflunomid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mertiomat, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika, einschließlich Rituximab, Belimumab und Tetracyclin.

Rezidiviertes/refraktäres rheumatoide Arthritis

1. Erfüllt die Diagnosekriterien der ACR/EULAR-Klassifikation von 2010. Diagnose einer mäßig oder schwer aktiven rheumatoiden Arthritis mit einer früheren Diagnose von rheumatoider Arthritis ≥ 6 Monaten;
2. Eine geschwollene Gelenkzahl von ≥ 6 (basierend auf 66 Gelenkzählungen) und eine druckempfindliche Gelenkzahl von ≥ 6 (basierend auf 68 Gelenkzählungen) während der Screening-Periode;
3. C-reaktives Protein (CRP) ≥ 10 mg/L oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) ≥ 28 mm/h während der Screening-Periode;
4. EULAR-Definition von refraktärer rheumatoider Arthritis:

1) Versagen der Behandlung gemäß den von EULAR empfohlenen Leitlinien und Versagen der Behandlung mit ≥ 2 b/tsDMARDs trotz Versagens der Behandlung mit csDMARDs. (i) es sei denn, die Behandlung mit bDMARDs/tsDMARDs ist aufgrund sozioökonomischer Faktoren eingeschränkt; und (ii) wenn die Behandlung mit csDMARDs kontraindiziert ist, erfüllt das Versagen der Behandlung mit ≥ 2 b/tsDMARDs mit unterschiedlichen Mechanismen ebenfalls die Bedingung); 2) Die Symptomkontrolle der RA wird sowohl vom Patienten als auch vom Arzt als problematisch angesehen; 3) Anzeichen, die auf aktive oder progressive Erkrankung hindeuten, wenn mindestens 1 der folgenden 5 Punkte erfüllt ist (Erfüllung aller drei der folgenden Kriterien kann als rheumatoide Arthritis diagnostiziert werden): i. Mindestens moderate Krankheitsaktivität (DAS28-BSG > 3,2 oder CDAI > 10); ii. Anzeichen und/oder Symptome, die auf aktive Erkrankung hindeuten; iii. Unfähigkeit, Glukokortikoide auf weniger als 7,5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zu reduzieren; iv. Schnelle Bildgebungsprogression (1-Jahres-Anstieg von ≥ 5 Punkten im modifizierten Sharp-Score nach van der Heijde); v. Verminderte Lebensqualität aufgrund von RA, obwohl die RA gut kontrolliert ist.

Rezidiviertes/refraktäres Anti-Neutrophilen-cytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitis

1. Erfüllt die ACR/EULAR-Diagnosekriterien von 2022 für ANCA-Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, granulomatöser Polyangiitis, eosinophiler granulomatöser Polyangiitis;
2. Positive ANCA-assoziierte Antikörper (MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv);
3. Die Birmingham Vaskulitis Aktivitätsskala (BVAS) ist ≥ 15 Punkte (Gesamtpunktzahl von 63 Punkten), was die Aktivität des Vaskulitis-Zustands anzeigt;
4. Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥ 15 ml/min/1,73 m² während der Screening-Periode.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden allgemeinen Ausschlusskriterien oder krankheitsspezifischen Ausschlusskriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit, Kontraindikation gegen irgendwelche Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Fludarabin, Tozumab) oder Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen;
2. Bestehen oder Verdacht auf unkontrollierbare oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen;
3. Probanden mit zentralnervösen Störungen, die durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden oder nicht durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden (einschließlich Epilepsie, psychiatrische Störungen, organische Enzephalopathie-Syndrome, zerebrovaskuläre Unfälle, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis);
4. Probanden mit relativ schweren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Arrhythmie;
5. Probanden mit angeborenem Immunglobulinmangel;
6. Probanden mit bösartigen Tumoren (außer nicht-melanomem Hautkrebs und in-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, der Blase und der Brust, die seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind);
7. Probanden mit terminalem Nierenversagen;
8. Probanden mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und HBV-DNA-Titer im peripheren Blut höher als die obere Nachweisgrenze; Patienten mit positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern und positivem peripherem Blut-HCV-RNA; Personen, die positiv auf humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper getestet wurden; Personen, die positiv auf Syphilis getestet wurden;
9. Probanden mit psychischen Erkrankungen und schweren kognitiven Beeinträchtigungen;
10. Probanden, die innerhalb von 6 Monaten eine andere klinische Studienbehandlung erhalten haben;
11. Schwangere oder beabsichtigende Schwangerschaft Frauen;
12. Probanden mit Hypertonie oder Diabetes, die nicht medikamentös kontrolliert werden können;
13. Nach Ansicht des Prüfers gibt es andere Gründe, die einige Probanden von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen.

Spezifische Ausschlusskriterien:

Rezidiviertes/refraktäres systemischer Lupus erythematodes

1. Außer SLE, jede klinisch signifikante Vorgeschichte von Herz-, endokrinen, Blut-, Leber-, Immun-, Stoffwechsel-, Harn-, Lungen-, Nerven-, Haut-, psychiatrischen oder Nierenerkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Verabreichung von KN3601 beeinträchtigen könnten (wie vom Prüfer bestimmt);
2. Außer SLE, jede aktive Hauterkrankung, die die Forschungsevaluierung von SLE beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Psoriasis, Dermatomyositis, systemische Sklerose, nicht-SLE kutane Lupus-Manifestationen (wie kutane Vaskulopathie, periunguale Kapillarerweiterung, Fingersklerose, rheumatoide Knötchen, Erythema multiforme, Beingeschwüre) oder medikamenteninduzierter Lupus.

Rezidiviertes/refraktäres primäres Sjögren-Syndrom

1. SSc-ähnliche Erkrankung, verursacht durch Umwelt-, Einnahme- oder Injektionsfaktoren, begleitet von anderen Autoimmunerkrankungen (wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Polymyositis usw.).

Rezidiviertes/refraktäres Sjögren-Syndrom

1. Kombiniert mit Leberzirrhose;
2. Kombination mit aplastischer Anämie (AA), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD).

Rezidiviertes/refraktäres rheumatoide Arthritis

1. Funktionsstatus der rheumatoiden Arthritis, eingestuft auf Stufe 4 gemäß ACR.

Rezidiviertes/refraktäres ANCA-assoziierte Vaskulitis

1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m²;
2. Falls der Patient eine alveoläre Blutung hat, ist invasive Beatmung der Lunge erforderlich, die voraussichtlich länger als die Screening-Periode andauert.