Eksploracyjne badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności iniekcji komórek U CAR-T anty-CD19/BCMA w leczeniu nawracających/opornych chorób autoimmunologicznych

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek: ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, płeć męska lub żeńska;
2. Funkcje narządów krytycznych spełniają następujące wymagania:

a) Liczba neutrofili ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobina ≥60g/L; b) Funkcja wątroby: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN; c) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN, czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN; d) Funkcja serca: dobra stabilność hemodynamiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%; 3. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerka jest kobietą w wieku rozrodczym, są zobowiązani do stosowania medycznie zatwierdzonej antykoncepcji lub powstrzymania się od współżycia przez co najmniej 6 miesięcy w trakcie i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym miały negatywny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją do badania i nie karmią piersią; 4. Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, podpisanie formularza świadomej zgody, dobra współpraca i współpraca w obserwacji.

Specyficzne kryteria włączenia:

Nawrotowy/oporny toczeń rumieniowaty układowy

1. Pacjent ma wcześniejsze rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego (SLE) (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami klasyfikacyjnymi SLE Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego z 1997 r., kryteriami klasyfikacyjnymi Systemic Lupus International Collaborating Clinics z 2012 r. lub wspólnymi kryteriami klasyfikacyjnymi European League Against Rheumatism/Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego z 2019 r.);
2. Pacjenci mieli zmodyfikowany wynik SLEDAI-2K ≥8 podczas badań przesiewowych;
3. Pacjent ma ≥ 1 układ narządów z wynikiem mobilności BILAG-2004 klasy A lub ≥ 2 układy narządów z wynikiem mobilności BILAG-2004 klasy B podczas badań przesiewowych;
4. Na podstawie wyników badań centralnego laboratorium podczas badań przesiewowych pacjent spełnia jeden z poniższych warunków: a. ANA w immunofluorescencji ≥ 1:80 b. Przeciwciała anty-dsDNA powyżej poziomu normalnego c. Przeciwciała anty-Smitha powyżej poziomu normalnego.

Nawrotowa/oporna twardzina układowa

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 r. dla twardziny układowej;
2. W przypadku połączenia ze śródmiąższowym zapaleniem płuc, zmiany śródmiąższowe sugerujące wysięk typu mlecznego szkła w HRCT klatki piersiowej i FVC lub DLCO <70% wartości przewidywanej w badaniach czynnościowych płuc;
3. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja leczenia rutynowego: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1mg/Kg/d) i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne,
4. metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatiopryna, mertiomat, takrolimus, cyklosporyna i leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tetracyklina;
5. Definicja postępu; 1) Definicja postępu skórnego: wzrost mRSS >10%; 2) Definicja postępu choroby płuc: 10% spadek FVC lub 5% spadek FVC z 15% spadkiem DLCO (postęp OMERACT).

Nawrotowy/oporny pierwotny zespół Sjögrena

1. Spełnia kryteria AECG z 2002 r. lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 r. dla pierwotnego zespołu suchego (pSS);
2. Definicja aktywności choroby: oceniana przez badacza punktacja ESSDAI wynosząca 5 lub więcej;
3. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja leczenia rutynowego: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1mg/Kg/d) i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatiopryna, mertiomat, takrolimus, cyklosporyna i leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tetracyklina.

Nawrotowe/oporne reumatoidalne zapalenie stawów

1. Spełnia kryteria diagnostyczne klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. Rozpoznanie umiarkowanie lub ciężko aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów z wcześniejszym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów ≥ 6 miesięcy;
2. Liczba obrzękniętych stawów ≥ 6 (na podstawie liczby 66 stawów) i liczba bolesnych stawów ≥ 6 (na podstawie liczby 68 stawów) w okresie badań przesiewowych;
3. Białko C-reaktywne (CRP) ≥ 10 mg/L lub odczyn Biernackiego (OB) ≥ 28 mm/h w okresie badań przesiewowych;
4. Definicja EULAR opornego reumatoidalnego zapalenia stawów:

1) Niepowodzenie leczenia zgodnie z wytycznymi zalecanymi przez EULAR i niepowodzenie leczenia z ≥2 b/tsDMARDs pomimo niepowodzenia leczenia z csDMARDs. (i) chyba że leczenie bDMARDs/tsDMARDs jest ograniczone z przyczyn społeczno-ekonomicznych; oraz (ii) jeśli leczenie csDMARDs jest przeciwwskazane, to niepowodzenie leczenia z ≥2 b/tsDMARDs o różnych mechanizmach również spełnia warunek); 2) Zarówno pacjent, jak i lekarz uważają zarządzanie objawami RZS za problematyczne; 3) Objawy sugerujące aktywną lub postępującą chorobę, jeśli spełniony jest co najmniej 1 z następujących 5 punktów (Spełnienie wszystkich trzech poniższych kryteriów może być zdiagnozowane jako reumatoidalne zapalenie stawów): i. Co najmniej umiarkowana aktywność choroby (DAS28-ESR >3,2 lub CDAI>10); ii. Objawy i/lub objawy sugerujące aktywną chorobę; iii. Niemożność zmniejszenia glikokortykosteroidów do mniej niż 7,5 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika; iv. Szybka progresja obrazowania (1-roczny wzrost ≥5 punktów w zmodyfikowanej skali Sharpa van der Heijde); v. Obniżona jakość życia z powodu RZS, chociaż RZS jest dobrze kontrolowane.

Nawrotowe/oporne zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA)

1. Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/EULAR z 2022 r. dla zapalenia naczyń ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia wielu naczyń, ziarniniakowego zapalenia wielu naczyń, eozynofilowego ziarniniakowego zapalenia wielu naczyń;
2. Dodatnie przeciwciała związane z ANCA (dodatnie MPO-ANCA lub PR3-ANCA);
3. Skala aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVAS) wynosi ≥ 15 punktów (całkowity wynik 63 punktów), wskazując na aktywność stanu zapalenia naczyń;
4. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 w okresie badań przesiewowych.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych wspólnych kryteriów wykluczenia lub specyficznych dla choroby kryteriów wykluczenia, nie będą kwalifikowani do tego badania.

Wspólne kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci ze znanymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniem do jakichkolwiek leków podczas próby (cyklofosfamid, fludarabina, tozumab) lub pacjenci z historią ciężkich reakcji alergicznych;
2. Istnienie lub podejrzenie niekontrolowanych lub uleczalnych zakażeń grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych;
3. Pacjenci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego spowodowanymi przez AD lub nie spowodowanymi przez AD (w tym padaczka, zaburzenia psychiczne, zespoły organicznej encefalopatii, udary mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego);
4. Pacjenci z względnie poważnymi chorobami serca, takimi jak dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i arytmia;
5. Pacjenci z wrodzonym niedoborem immunoglobulin;
6. Pacjenci z nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem niemelanocytowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy, pęcherza moczowego i piersi, które były wolne od choroby przez ponad 5 lat);
7. Pacjenci z schyłkową niewydolnością nerek;
8. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałem przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i mianem DNA HBV we krwi obwodowej wyższym niż górna granica wykrywalności; Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim RNA HCV we krwi obwodowej; Osoby z dodatnimi przeciwciałami przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Osoby, u których test na kiłę był dodatni;
9. Pacjenci z chorobami psychicznymi i ciężkim upośledzeniem funkcji poznawczych;
10. Pacjenci, którzy otrzymali inne leczenie w badaniu klinicznym w ciągu 6 miesięcy;
11. Kobiety w ciąży lub planujące ciążę;
12. Pacjenci z nadciśnieniem lub cukrzycą, których nie można kontrolować lekami;
13. W opinii badacza istnieją inne powody, które uniemożliwiają włączenie niektórych pacjentów do tego badania.

Specyficzne kryteria wykluczenia:

Nawrotowy/oporny toczeń rumieniowaty układowy

1. Z wyjątkiem SLE, jakakolwiek klinicznie istotna historia chorób serca, endokrynologicznych, krwi, wątroby, immunologicznych, metabolicznych, moczowych, płucnych, neurologicznych, skóry, psychiatrycznych lub nerek, lub innych poważnych chorób, które mogą zakłócać podawanie KN3601 (zgodnie z oceną badacza);
2. Z wyjątkiem SLE, jakakolwiek aktywna choroba skóry, która mogłaby zakłócać ocenę badania SLE, w tym, ale nie ograniczając się do łuszczycy, zapalenia skórno-mięśniowego, twardziny układowej, nie-SLE objawów tocznia skórnego (takich jak naczyniopatia skórna, rozszerzenie naczyń włosowatych okołopaznokciowych, stwardnienie opuszków palców, guzki reumatoidalne, rumień wielopostaciowy, owrzodzenia nóg) lub toczeń polekowy.

Nawrotowy/oporny pierwotny zespół Sjögrena

1. Choroba podobna do SSc spowodowana czynnikami środowiskowymi, spożyciem lub iniekcyjnymi, z towarzyszeniem innych chorób autoimmunologicznych (takich jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe itp.).

Nawrotowy/oporny zespół suchości

1. Współwystępowanie marskości wątroby;
2. Połączenie z niedokrwistością aplastyczną (AA), zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub inną chorobą mieloproliferacyjną (MPD).

Nawrotowe/oporne reumatoidalne zapalenie stawów

1. Stan funkcjonalny reumatoidalnego zapalenia stawów oceniony na poziomie 4 zgodnie z ACR.

Nawrotowe/oporne zapalenie naczyń związane z ANCA

1. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Jeśli pacjent ma krwotok pęcherzykowy wymagający inwazyjnej wentylacji płuc, szacuje się, że potrwa dłużej niż okres badań przesiewowych.