Exploratief klinisch onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van Anti-CD19/BCMA U CAR-T-celinjectie voor de behandeling van recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥ 18 jaar en ≤ 70 jaar, man of vrouw;
2. De functies van kritische organen voldoen aan de volgende vereisten:

a) Neutrofiel aantal ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobine ≥60g/L; b) Leverfunctie: ALT ≤ 3 x BGN, AST ≤ 3 x BGN, TBIL ≤ 1,5 x BGN; c) Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5x BGN, protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x BGN; d) Hartfunctie: goede hemodynamische stabiliteit, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%; 3. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen wier partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich gedurende en minstens 6 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode onthouden van seks; vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd hebben binnen 7 dagen vóór inschrijving in de studie een negatieve serum HCG-test gehad en geven geen borstvoeding; 4. Vrijwillig deelnemen aan deze klinische studie, een geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen, goede therapietrouw hebben en meewerken aan follow-up.

Specifieke inclusiecriteria:

Recidiverende/Refractaire Systemische lupus erythematosus

1. Proefpersoon heeft eerdere diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) (volgens de 1997 American College of Rheumatology herziene SLE-classificatiecriteria, de 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics classificatiecriteria, of de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology gezamenlijke classificatiecriteria);
2. Proefpersonen hadden een gewijzigde SLEDAI-2K-score van ≥8 bij screening;
3. Proefpersoon heeft ≥ 1 orgaansysteem met BILAG-2004 Klasse A mobiliteitsscore of ≥ 2 orgaansystemen met BILAG-2004 Klasse B mobiliteitsscore bij screening;
4. Op basis van de resultaten van de centrale laboratoriumtests bij screening, voldoet de proefpersoon aan een van de volgende: a. ANA door immunofluorescentie ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA antilichamen boven het normale niveau c. Anti-Smith antilichamen boven het normale niveau.

Recidiverende/Refractaire Systemische Sclerose

1. Voldoet aan 2013 ACR-classificatiecriteria voor systemische sclerose;
2. Indien gecombineerd met interstitiële longontsteking, interstitiële veranderingen die wijzen op ground-glass exsudaten op thorax HRCT en FVC of DLCO <70% voorspellende waarde op longfunctietesten;
3. Ineffectieve conventionele behandeling of terugval van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinematige behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (boven 1mg/Kg/d) en cyclofosfamide, evenals een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen,
4. methotrexaat, leflunomide, cyclofosfamide, azathioprine, mertiomaat, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen, inclusief rituximab, belimumab en tetracycline;
5. Definitie van progressiviteit; 1) Definitie van cutane progressie: toename in mRSS >10%; 2) Definitie van longziekteprogressie: 10% afname in FVC of 5% afname in FVC met 15% afname in DLCO (OMERACT progressie).

Recidiverende/Refractaire Primaire Sjögren's Syndroom

1. Voldoet aan 2002 AECG-criteria of 2016 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor primair droog syndroom (pSS);
2. Definitie van ziekteactiviteit: door onderzoeker beoordeelde ziekte ESSDAI-score van 5 of hoger;
3. Ineffectieve conventionele behandeling of terugval van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinematige behandeling: Gebruik van glucocorticosteroïden (boven 1mg/Kg/d) en cyclofosfamide, evenals een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, methotrexaat, leflunomide, cyclofosfamide, azathioprine, mertiomaat, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen, inclusief rituximab, belimumab en tetracycline.

Recidiverende/Refractaire reumatoïde artritis

1. Voldoet aan de diagnostische criteria van de 2010 ACR/EULAR-classificatie. Diagnose van matig of ernstig actieve reumatoïde artritis met eerdere diagnose van reumatoïde artritis ≥ 6 maanden;
2. Een gezwollen gewrichtentelling van ≥ 6 (gebaseerd op 66 gewrichtentelling) en een pijnlijke gewrichtentelling van ≥ 6 (gebaseerd op 68 gewrichtentelling) tijdens de screeningsperiode;
3. C-reactief proteïne (CRP) ≥ 10 mg/L of bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE) ≥ 28 mm/h tijdens de screeningsperiode;
4. EULAR-definitie van refractaire reumatoïde artritis:

1) Falende behandeling volgens EULAR-aanbevolen richtlijnen en falende behandeling met ≥2 b/tsDMARD's ondanks falende behandeling met csDMARD's. (i) tenzij behandeling met bDMARD's/tsDMARD's beperkt is vanwege sociaaleconomische factoren; en (ii) als behandeling met csDMARD's gecontra-indiceerd is, dan voldoet falende behandeling met ≥2 b/tsDMARD's van verschillende mechanismen ook aan de voorwaarde); 2) Symptoombeheer van RA wordt door zowel de patiënt als de arts als problematisch beschouwd; 3) Tekenen die wijzen op actieve of progressieve ziekte als aan ten minste 1 van de volgende 5 items wordt voldaan (Aan alle drie onderstaande criteria voldoen kan worden gediagnosticeerd als reumatoïde artritis): i. Ten minste matige ziekteactiviteit (DAS28-BSE >3,2 of CDAI>10); ii. Tekenen en/of symptomen die wijzen op actieve ziekte; iii. Onvermogen om glucocorticosteroïden te verminderen tot minder dan 7,5 mg/dag prednison of equivalent; iv. Snelle beeldvormingsprogressie (1-jaar toename van ≥5 punten in vander Heijde gemodificeerde Sharp-score); v. Verminderde kwaliteit van leven door RA, hoewel RA goed onder controle is.

Recidiverende/refractaire anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis

1. Voldoet aan 2022 ACR/EULAR-diagnostische criteria voor ANCA-vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomateuze polyangiitis, eosinofiele granulomateuze polyangiitis;
2. Positieve ANCA-gerelateerde antilichamen (MPO-ANCA of PR3-ANCA positief);
3. De Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) is ≥ 15 punten (een totaalscore van 63 punten), wat de activiteit van de vasculitis aandoening aangeeft;
4. Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, CKD-EPI-formule) ≥15 ml/min/1,73 m2 tijdens de screeningsperiode.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende algemene uitsluitingscriteria of ziektegerelateerde uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deze studie.

Algemene uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met bekende ernstige allergische reacties, overgevoeligheid, contra-indicatie voor enige medicatie tijdens de proef (cyclofosfamide, fludarabine, tozumabs), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties;
2. Bestaan of verdenking van oncontroleerbare of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties;
3. Proefpersonen met centraal zenuwstelselaandoeningen veroorzaakt door AD's of niet veroorzaakt door AD's (inclusief epilepsie, psychiatrische aandoeningen, organische encefalopathiesyndromen, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis, centraal zenuwstelsel vasculitis);
4. Proefpersonen met relatief ernstige hartaandoeningen, zoals angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen en aritmie;
5. Proefpersonen met congenitale immunoglobulinedeficiëntie;
6. Proefpersonen met maligne tumoren (behalve niet-melanoom huidkanker en in situ baarmoederhals-, blaas- en borstkankers die meer dan 5 jaar ziektevrij zijn);
7. Proefpersonen met eindstadium nierfalen;
8. Proefpersonen met positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en HBV DNA-titer in perifeer bloed hoger dan de bovengrens van detectie; Patiënten met positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichamen en positief perifeer bloed HCV RNA; Mensen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; Degenen die positief hebben getest op syfilis;
9. Proefpersonen met psychische aandoeningen en ernstige cognitieve beperkingen;
10. Proefpersonen die binnen 6 maanden andere klinische proefbehandeling hebben ontvangen;
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden;
12. Proefpersonen met hypertensie of diabetes die niet met medicatie kan worden gecontroleerd;
13. Naar mening van de onderzoeker zijn er andere redenen die voorkomen dat sommige proefpersonen in deze studie worden opgenomen.

Specifieke uitsluitingscriteria:

Recidiverende/Refractaire Systemische lupus erythematosus

1. Met uitzondering van SLE, enige klinisch significante voorgeschiedenis van cardiale, endocriene, bloed-, lever-, immuun-, metabole, urine-, long-, neurologische, huid-, psychiatrische of nieraandoeningen, of andere belangrijke ziekten die de toediening van KN3601 kunnen verstoren (zoals bepaald door de onderzoeker);
2. Met uitzondering van SLE, enige actieve huidaandoening die de onderzoeksbeoordeling van SLE kan verstoren inclusief maar niet beperkt tot psoriasis, dermatomyositis, systemische sclerose, niet-SLE cutane lupus manifestaties (zoals cutane vasculopathie, periunguale capillaire dilatatie, vingertop sclerose, reumatoïde noduli, erythema multiforme, beenulcera) of geneesmiddel-geïnduceerde lupus.

Recidiverende/Refractaire Primaire Sjögren's Syndroom

1. SSc-achtige ziekte veroorzaakt door omgevings-, inname- of injectiefactoren, vergezeld van andere auto-immuunziekten (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, polymyositis, etc.).

Recidiverende/Refractair droog syndroom

1. Gecombineerde levercirrose;
2. Combinatie van aplastische anemie (AA), myelodysplastisch syndroom (MDS), of andere myeloproliferatieve ziekte (MPD).

Recidiverende/Refractaire reumatoïde artritis

1. Functionele status van reumatoïde artritis gegradeerd op niveau 4 volgens ACR.

Recidiverende/refractaire ANCA-geassocieerde vasculitis

1. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Indien de patiënt alveolaire bloeding heeft, is invasieve longventilatie vereist, geschat langer te duren dan de screeningsperiode.