Studio Clinico Esplorativo sulla Sicurezza ed Efficacia dell'Iniezione di Cellule CAR-T Anti-CD19/BCMA U per il Trattamento di Malattie Autoimmuni Recidivanti/Refrattarie

Criteri di inclusione comuni:

1. Età: ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, maschio o femmina;
2. Le funzioni degli organi critici soddisfano i seguenti requisiti:

a) Conteggio dei neutrofili ≥ 1 x 10^9/L, Emoglobina ≥60g/L; b) Funzione epatica: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤3 x ULN, TBIL ≤1,5 x ULN; c) Funzione della coagulazione: Rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤1,5x ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5 x ULN; d) Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%; 3. Le donne in età fertile e i soggetti maschi il cui partner è una donna in età fertile devono utilizzare una contraccezione approvata medicalmente o astenersi dal sesso per almeno 6 mesi durante e almeno 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio; le donne in età fertile hanno avuto un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non stanno allattando; 4. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e cooperare con il follow-up.

Criteri di inclusione specifici:

Lupus eritematoso sistemico recidivante/refrattario

1. Il soggetto ha una precedente diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) (secondo i criteri di classificazione del LES rivisti del 1997 dell'American College of Rheumatology, i criteri di classificazione del 2012 dei Systemic Lupus International Collaborating Clinics, o i criteri di classificazione congiunti del 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology);
2. I soggetti avevano un punteggio SLEDAI-2K modificato di ≥8 allo screening;
3. Il soggetto ha ≥ 1 sistema di organi con punteggio di mobilità di classe A BILAG-2004 o ≥ 2 sistemi di organi con punteggio di mobilità di classe B BILAG-2004 allo screening;
4. Sulla base dei risultati dei test del laboratorio centrale allo screening, il soggetto soddisfa uno dei seguenti: a. ANA per immunofluorescenza ≥ 1:80 b. Anticorpi anti-dsDNA sopra il livello normale c. Anticorpi anti-Smith sopra il livello normale.

Sclerosi sistemica recidivante/refrattaria

1. Soddisfa i criteri di classificazione ACR 2013 per la sclerosi sistemica;
2. Se combinata con polmonite interstiziale, cambiamenti interstiziali suggestivi di essudati a vetro smerigliato sulla TC toracica e FVC o DLCO <70% del valore predittivo nei test di funzionalità polmonare;
3. Trattamento convenzionale inefficace o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: Uso di glucocorticoidi (superiore a 1mg/Kg/d) e ciclofosfamide, così come uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici,
4. metotressato, leflunomide, ciclofosfamide, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina e biologici, inclusi rituximab, belimumab e tetraciclina;
5. Definizione di progressività; 1) Definizione di progressione cutanea: aumento del mRSS >10%; 2) Definizione di progressione della malattia polmonare: diminuzione del 10% della FVC o diminuzione del 5% della FVC con diminuzione del 15% della DLCO (progressione OMERACT).

Sindrome di Sjögren primaria recidivante/refrattaria

1. Soddisfa i criteri AECG 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2016 per la sindrome secca primaria (pSS);
2. Definizione di attività di malattia: punteggio ESSDAI valutato dallo sperimentatore di 5 o superiore;
3. Trattamento convenzionale inefficace o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: Uso di glucocorticoidi (superiore a 1mg/Kg/d) e ciclofosfamide, così come uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, metotressato, leflunomide, ciclofosfamide, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina e biologici, inclusi rituximab, belimumab e tetraciclina.

Artrite reumatoide recidivante/refrattaria

1. Soddisfa i criteri di classificazione ACR/EULAR 2010. Diagnosi di artrite reumatoide moderatamente o gravemente attiva con una precedente diagnosi di artrite reumatoide ≥ 6 mesi;
2. Un conteggio delle articolazioni gonfie di ≥ 6 (basato su 66 conteggi articolari) e un conteggio delle articolazioni doloranti di ≥ 6 (basato su 68 conteggi articolari) durante il Periodo di Screening;
3. Proteina C-reattiva (CRP) ≥ 10 mg/L o velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥ 28 mm/h durante il Periodo di Screening;
4. Definizione EULAR di artrite reumatoide refrattaria:

1) Fallimento del trattamento secondo le linee guida raccomandate da EULAR e fallimento del trattamento con ≥2 b/tsDMARDs nonostante il fallimento del trattamento con csDMARDs. (i) a meno che il trattamento con bDMARDs/tsDMARDs sia limitato da fattori socioeconomici; e (ii) se il trattamento con csDMARDs è controindicato, allora il fallimento del trattamento con ≥2 b/tsDMARDs di meccanismi diversi soddisfa anche la condizione); 2) La gestione dei sintomi dell'AR è considerata problematica sia dal paziente che dal medico; 3) Segni suggestivi di malattia attiva o progressiva se almeno 1 dei seguenti 5 elementi è soddisfatto (Soddisfare tutti e tre i criteri seguenti può essere diagnosticato come artrite reumatoide): i. Almeno moderata attività di malattia (DAS28-ESR >3,2 o CDAI>10); ii. Segni e/o sintomi suggestivi di malattia attiva; iii. Incapacità di ridurre i glucocorticoidi a meno di 7,5 mg/giorno di prednisone o equivalente; iv. Rapida progressione dell'imaging (aumento di 1 anno di ≥5 punti nel punteggio di Sharp modificato di van der Heijde); v. Diminuzione della qualità della vita a causa dell'AR, sebbene l'AR sia ben controllata.

Vasculite associata ad anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) recidivante/refrattaria

1. Soddisfa i criteri diagnostici ACR/EULAR 2022 per vasculite ANCA, inclusa poliangeite microscopica, granulomatosi con poliangioite, granulomatosi eosinofila con poliangioite;
2. Anticorpi ANCA correlati positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi);
3. La Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) è ≥ 15 punti (un punteggio totale di 63 punti), indicando l'attività della condizione di vasculite;
4. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR, formula CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 durante il periodo di screening.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione comuni o criteri di esclusione specifici della malattia non saranno idonei per questo studio.

Criteri di esclusione comuni:

1. Soggetti con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazioni a qualsiasi farmaco durante la sperimentazione (ciclofosfamide, fludarabina, tozumabs), o soggetti con una storia di reazioni allergiche gravi;
2. Esistenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o altre incontrollabili o trattabili;
3. Soggetti con disturbi del sistema nervoso centrale causati da ADs o non causati da ADs (inclusi epilessia, disturbi psichiatrici, sindromi da encefalopatia organica, accidenti cerebrovascolari, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
4. Soggetti con malattie cardiache relativamente gravi, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmia;
5. Soggetti con deficienza immunitaria congenita;
6. Soggetti con tumori maligni (eccetto cancro della pelle non melanoma e cancri cervicali, vescicali e mammari in situ che sono stati liberi da malattia per più di 5 anni);
7. Soggetti con insufficienza renale terminale;
8. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) e titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento; Pazienti con anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) positivi e RNA dell'HCV nel sangue periferico positivo; Persone che sono positive per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Coloro che sono risultati positivi per la sifilide;
9. Soggetti con malattia mentale e grave compromissione cognitiva;
10. Soggetti che hanno ricevuto altro trattamento di sperimentazione clinica entro 6 mesi;
11. Donne in gravidanza o che intendono concepire;
12. Soggetti con ipertensione o diabete che non possono essere controllati con farmaci;
13. Secondo l'opinione dello sperimentatore, ci sono altre ragioni che impediscono ad alcuni soggetti di essere inclusi in questo studio.

Criteri di esclusione specifici:

Lupus eritematoso sistemico recidivante/refrattario

1. Eccetto il LES, qualsiasi storia clinicamente significativa di disturbi cardiaci, endocrini, ematici, epatici, immunitari, metabolici, urinari, polmonari, neurologici, cutanei, psichiatrici o renali, o altre malattie maggiori che possono interferire con la somministrazione di KN3601 (come determinato dallo sperimentatore);
2. Eccetto il LES, qualsiasi malattia cutanea attiva che potrebbe interferire con la valutazione della ricerca del LES inclusi ma non limitati a psoriasi, dermatomiosite, sclerosi sistemica, manifestazioni di lupus cutaneo non-LES (come vasculopatia cutanea, dilatazione capillare periungueale, sclerosi della punta delle dita, noduli reumatoidi, eritema multiforme, ulcere delle gambe) o lupus indotto da farmaci.

Sindrome di Sjögren primaria recidivante/refrattaria

1. Malattia simile alla SSc causata da fattori ambientali, di ingestione o di iniezione, accompagnata da altre malattie autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, polimiosite, ecc.).

Sindrome secca recidivante/refrattaria

1. Cirrosi epatica combinata;
2. Combinazione di anemia aplastica (AA), sindrome mielodisplastica (MDS) o altra malattia mieloproliferativa (MPD).

Artrite reumatoide recidivante/refrattaria

1. Stato funzionale dell'artrite reumatoide classificato al livello 4 secondo ACR.

Vasculite associata ad ANCA recidivante/refrattaria

1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Se il paziente ha emorragia alveolare è necessaria la ventilazione polmonare invasiva, stimata per durare più a lungo del periodo di screening.