Tutkiva kliininen tutkimus CD19/BCMA U CAR-T-soluiskuksen turvallisuudesta ja tehosta relapsoituneiden/refraktääristen autoimmuunisairauksien hoidossa

Yleiset sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta, mies tai nainen;
2. Kriittisten elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset:

a) Neutrofiilien määrä ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobiini ≥60g/L; b) Maksan toiminta: ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN; c) Hyytymistoiminta: Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤1,5x ULN, protrombiiniaika (PT) ≤1,5 x ULN; d) Sydämen toiminta: hyvä hemodynaaminen vakaus, vasemman kammion poistumaosuus (LVEF) ≥50%; 3. Hedelmällisiä naiskohteita ja mieskohteita, joiden kumppani on hedelmällinen nainen, vaaditaan käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai pidättäytymään seksistä vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä; hedelmällisillä naiskohteilla on ollut negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, eivätkä ne imetä; 4. Osallistuvat vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen, ovat hyvin noudattavaisia ja tekevät yhteistyötä seurannan kanssa.

Erityiset sisällyttämiskriteerit:

Uusiutunut/Refraktoarinen systeeminen lupus erythematosus

1. Koehenkilöllä on aiempi diagnoosi systeemisestä lupus erythematosuksesta (SLE) (1997 American College of Rheumatologyn tarkistetun SLE-luokituskriteerien, 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics -luokituskriteerien tai 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology -yhteisluokituskriteerien mukaan);
2. Koehenkilöillä oli muokattu SLEDAI-2K-pisteet ≥8 seulonnassa;
3. Koehenkilöllä on ≥ 1 elinjärjestelmä, jossa on BILAG-2004 luokan A liikkuvuuspisteet tai ≥ 2 elinjärjestelmää, joissa on BILAG-2004 luokan B liikkuvuuspisteet seulonnassa;
4. Keskuksen laboratoriotestien tulosten perusteella seulonnassa koehenkilö täyttää yhden seuraavista: a. ANA immunofluoresenssilla ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA-vasta-aineet normaalia korkeammat c. Anti-Smith-vasta-aineet normaalia korkeammat.

Uusiutunut/Refraktoarinen systeeminen skleroosi

1. Täyttää 2013 ACR-luokituskriteerit systeemiselle skleroosille;
2. Jos yhdistetty interstisiaaliseen keuhkokuumeeseen, interstisiaaliset muutokset, jotka viittaavat lasimaisiin eksudaatteihin rintakehän HRCT:ssä ja FVC tai DLCO <70% ennustearvosta keuhkotoimintatesteissä;
3. Tehoton perinteinen hoito tai sairauden aktiivisuuden uusiutuminen remission jälkeen. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1mg/Kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö sekä minkä tahansa seuraavan immunomodulatorisen lääkkeen käyttö yli 6 kuukautta: antimalarialit,
4. metotreksaatti, leflunomidi, syklofosfamidi, atsatiopriini, mertiomaatti, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja tetrasykliini;
5. Etenemisen määritelmä; 1) Ihon etenemisen määritelmä: mRSS:n kasvu >10%; 2) Keuhkosairauden etenemisen määritelmä: 10% lasku FVC:ssä tai 5% lasku FVC:ssä 15% laskulla DLCO:ssa (OMERACT-eteneminen).

Uusiutunut/Refraktoarinen primaarinen Sjögrenin oireyhtymä

1. Täyttää 2002 AECG-kriteerit tai 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit primaariselle kuivaoireyhtymälle (pSS);
2. Sairauden aktiivisuuden määritelmä: tutkijan arvioima sairauden ESSDAI-pisteet 5 tai korkeammat;
3. Tehoton perinteinen hoito tai sairauden aktiivisuuden uusiutuminen remission jälkeen. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1mg/Kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö sekä minkä tahansa seuraavan immunomodulatorisen lääkkeen käyttö yli 6 kuukautta: antimalarialit, metotreksaatti, leflunomidi, syklofosfamidi, atsatiopriini, mertiomaatti, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja tetrasykliini.

Uusiutunut/Refraktoarinen nivelreuma

1. Täyttää 2010 ACR/EULAR-luokituksen diagnostiset kriteerit. Kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman diagnoosi, jossa on aiempi nivelreumadiagnoosi ≥ 6 kuukautta;
2. Turvonneiden nivelten lukumäärä ≥ 6 (perustuen 66:n nivelten laskentaan) ja arkuiden nivelten lukumäärä ≥ 6 (perustuen 68:n nivelten laskentaan) seulonta-ajanjaksona;
3. C-reaktiivinen proteiini (CRP) ≥ 10 mg/L tai erytrosyytien sedimentaationopeus (ESR) ≥ 28 mm/h seulonta-ajanjaksona;
4. EULARin määritelmä refraktoariselle nivelreumalle:

1) Hoidon epäonnistuminen EULARin suositeltujen ohjeiden mukaan ja hoidon epäonnistuminen ≥2 b/tsDMARD:lla csDMARD-hoidon epäonnistumisesta huolimatta. (i) ellet bDMARD/tsDMARD-hoitoa ole rajoitettu sosioekonomisten tekijöiden vuoksi; ja (ii) jos csDMARD-hoito on vasta-aiheista, niin hoidon epäonnistuminen ≥2 eri mekanismeilla olevalla b/tsDMARD:lla täyttää myös ehdon); 2) RA:n oireiden hallintaa pidetään ongelmallisena sekä potilaan että lääkärin toimesta; 3) Merkkejä, jotka viittaavat aktiiviseen tai eteneväseen sairauteen, jos vähintään yksi seuraavista viidestä kohdasta täyttyy (Kaikkien kolmen alla olevan kriteerin täyttäminen voidaan diagnosoida nivelreumaksi): i. Vähintään kohtalainen sairauden aktiivisuus (DAS28-ESR >3,2 tai CDAI>10); ii. Merkit ja/tai oireet, jotka viittaavat aktiiviseen sairauteen; iii. Kyvyttömyys vähentää glukokortikoideja alle 7,5 mg/päivä prednisoniin tai vastaavaan; iv. Nopea kuvantamisen eteneminen (1 vuoden kasvu ≥5 pistettä vander Heijden muokatussa Sharp-pisteessä); v. Elämänlaadun lasku RA:n vuoksi, vaikka RA on hyvin hallinnassa.

Uusiutunut/refraktoarinen anti-neutrofiilinen sytoplasmain vasta-aine (ANCA)-assosioitu vaskuliitti

1. Täyttää 2022 ACR/EULAR-diagnostiset kriteerit ANCA-vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granuloomatoosi polyangiitti, eosinofiilinen granuloomatoosi polyangiitti;
2. Positiiviset ANCA-liittyvät vasta-aineet (MPO-ANCA- tai PR3-ANCA-positiivinen);
3. Birmingham Vaskuliittiaktiivisuusasteikko (BVAS) on ≥ 15 pistettä (yhteispisteet 63), mikä osoittaa vaskuliitin tilan aktiivisuutta;
4. Glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, CKD-EPI-kaava) ≥15 ml/min/1,73 m2 seulonta-ajanjaksona.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista yleisistä poissulkemiskriteereistä tai sairauskohtaisista poissulkemiskriteereistä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.

Yleiset poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tiedossa olevat vakavat allergiset reaktiot, yliherkkyys, vasta-aiheisuus mihin tahansa kokeen aikana käytettäviin lääkkeisiin (syklofosfamidi, fludarabiini, tosulumabi), tai koehenkilöt, joilla on historia vakavista allergisista reaktioista;
2. Hallitsemattomien tai hoidettavien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden olemassaolo tai epäily;
3. Koehenkilöt, joilla on AD:iden aiheuttamia tai ei-AD:iden aiheuttamia keskushermostohäiriöitä (mukaan lukien epilepsia, mielenterveyshäiriöt, orgaaniset aivo-oireyhtymät, aivoverenkiertohäiriöt, aivotulehdukset, keskushermoston vaskuliitti);
4. Koehenkilöt, joilla on suhteellisen vakavia sydäntautia, kuten rintakipu, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt;
5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinivajaus;
6. Koehenkilöt, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia (pois lukien ei-melanooma ihosyöpä ja paikallaan oleva kohdunkaulan, rakon ja rintasyöpä, jotka ovat olleet sairaudettomia yli 5 vuotta);
7. Koehenkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta;
8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) ja HBV-DNA-titteri perifeerisessä veressä korkeampi kuin yläraja; Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aineet ja positiivinen perifeerinen veri HCV-RNA; Ihmiset, joilla on positiiviset ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet; Ne, jotka ovat testanneet positiivisiksi kuppaan;
9. Koehenkilöt, joilla on mielisairaus ja vakava kognitiivinen heikentyminen;
10. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet muuta kliinistä koetutkimushoitoa 6 kuukauden kuluessa;
11. Raskaana olevat tai aikovat tulla raskaaksi naiset;
12. Koehenkilöt, joilla on lääkityksellä hallitsematon verenpaine tai diabetes;
13. Tutkijan mielestä on muita syitä, jotka estävät joitain koehenkilöitä sisällyttämästä tähän tutkimukseen.

Erityiset poissulkemiskriteerit:

Uusiutunut/Refraktoarinen systeeminen lupus erythematosus

1. SLE:n lisäksi mikä tahansa kliinisesti merkittävä historia sydän-, endokriini-, veri-, maksa-, immuni-, aineenvaihdunta-, virtsa-, keuhko-, hermo-, iho-, mielenterveys- tai munuaissairauksista tai muista suurista sairauksista, jotka voivat häiritä KN3601:n antamista (tutkijan määrittämänä);
2. SLE:n lisäksi mikä tahansa aktiivinen ihosairaus, joka voisi häiritä SLE:n tutkimusarviointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, psoriaasi, dermatoimusiitti, systeeminen skleroosi, ei-SLE-iho-lupus-ilmenemät (kuten iho-vaskulopatia, kynsien ympärillä olevien kapillaarien laajentuminen, sormenpään kovettuminen, nivelreumakivut, erythema multiforme, säärien haavaumat) tai lääkeaineiden aiheuttama lupus.

Uusiutunut/Refraktoarinen primaarinen Sjögrenin oireyhtymä

1. Ympäristö-, nautinta- tai injektiotekijöiden aiheuttama SSc-kaltainen sairaus, johon liittyy muita autoimmuunisairauksia (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, polymyosiitti jne.).

Uusiutunut/Refraktoarinen kuivaoireyhtymä

1. Yhdistetty maksakirroosi;
2. Yhdistelmä aplasiaanista anemiaa (AA), myelodysplastista oireyhtymää (MDS) tai muuta myeloproliferatiivista sairautta (MPD).

Uusiutunut/Refraktoarinen nivelreuma

1. Nivelreuman toimintataso luokiteltu tasolle 4 ACR:n mukaan.

Uusiutunut/refraktoarinen ANCA-assosioitu vaskuliitti

1. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Jos potilaalla on alveolaarinen verenvuoto, tarvitaan invasiivista keuhkoventilaatiota, arvioitu kestävän kauemmin kuin seulonta-ajanjakso.