Estudo Clínico Exploratório sobre a Segurança e Eficácia da Injeção de Células CAR-T U Anti-CD19/BCMA para o Tratamento de Doenças Autoimunes Recorrentes/Refratárias

Critérios de inclusão comuns:

1. Idade: ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, masculino ou feminino;
2. As funções dos órgãos críticos cumprem os seguintes requisitos:

a) Contagem de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobina ≥60g/L; b) Função hepática: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤3 x ULN, TBIL ≤1,5 x ULN; c) Função de coagulação: Razão internacional normalizada (INR) ≤1,5x ULN, tempo de protrombina (PT) ≤1,5 x ULN; d) Função cardíaca: boa estabilidade hemodinâmica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%; 3. As mulheres em idade fértil e os homens cuja parceira é uma mulher em idade fértil devem usar contraceção medicamente aprovada ou abster-se de relações sexuais durante pelo menos 6 meses durante e pelo menos 6 meses após o fim do período de tratamento do estudo; as mulheres em idade fértil tiveram um teste de HCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não estão a amamentar; 4. Participar voluntariamente neste estudo clínico, assinar um formulário de consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com o seguimento.

Critérios de inclusão específicos:

Lúpus eritematoso sistémico recidivante/refratário

1. O sujeito tem diagnóstico prévio de lúpus eritematoso sistémico (LES) (de acordo com os critérios de classificação de LES revistos de 1997 do American College of Rheumatology, os critérios de classificação de 2012 do Systemic Lupus International Collaborating Clinics ou os critérios de classificação conjuntos de 2019 da European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology);
2. Os sujeitos tinham uma pontuação SLEDAI-2K modificada de ≥8 no rastreio;
3. O sujeito tem ≥ 1 sistema de órgãos com pontuação de mobilidade BILAG-2004 Classe A ou ≥ 2 sistemas de órgãos com pontuação de mobilidade BILAG-2004 Classe B no rastreio;
4. Com base nos resultados dos testes do laboratório central no rastreio, o sujeito cumpre um dos seguintes: a. ANA por imunofluorescência ≥ 1:80 b. Anticorpos anti-dsDNA acima do nível normal c. Anticorpos anti-Smith acima do nível normal.

Esclerose sistémica recidivante/refratária

1. Preenche os critérios de classificação ACR 2013 para esclerose sistémica;
2. Se combinado com pneumonia intersticial, alterações intersticiais sugestivas de exsudados em vidro despolido na TCAR torácica e CVF ou DLCO <70% do valor preditivo nos testes de função pulmonar;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glucocorticoides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos,
4. metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina e biológicos, incluindo rituximab, belimumab e tetraciclina;
5. Definição de progressividade; 1) Definição de progressão cutânea: aumento do mRSS >10%; 2) Definição de progressão da doença pulmonar: diminuição de 10% na CVF ou diminuição de 5% na CVF com diminuição de 15% na DLCO (progressão OMERACT).

Síndrome de Sjögren primário recidivante/refratário

1. Preenche os critérios AECG 2002 ou os critérios de classificação ACR/EULAR 2016 para síndrome seca primária (pSS);
2. Definição de atividade da doença: pontuação ESSDAI da doença avaliada pelo investigador de 5 ou superior;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glucocorticoides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante mais de 6 meses: antimaláricos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina e biológicos, incluindo rituximab, belimumab e tetraciclina.

Artrite reumatoide recidivante/refratária

1. Preenche os critérios de diagnóstico da classificação ACR/EULAR 2010. Diagnóstico de artrite reumatoide moderadamente ou severamente ativa com diagnóstico prévio de artrite reumatoide ≥ 6 meses;
2. Uma contagem de articulações inchadas de ≥ 6 (com base em 66 contagens de articulações) e uma contagem de articulações sensíveis de ≥ 6 (com base em 68 contagens de articulações) durante o Período de Rastreio;
3. Proteína C reativa (PCR) ≥ 10 mg/L ou velocidade de sedimentação de eritrócitos (VHS) ≥ 28 mm/h durante o Período de Rastreio;
4. Definição EULAR de artrite reumatoide refratária:

1) Falha do tratamento de acordo com as diretrizes recomendadas pela EULAR e falha do tratamento com ≥2 b/tsDMARDs apesar da falha do tratamento com csDMARDs. (i) a menos que o tratamento com bDMARDs/tsDMARDs seja limitado devido a fatores socioeconómicos; e (ii) se o tratamento com csDMARDs for contraindicado, então a falha do tratamento com ≥2 b/tsDMARDs de diferentes mecanismos também cumpre a condição); 2) A gestão dos sintomas da AR é considerada problemática tanto pelo doente como pelo médico; 3) Sinais sugestivos de doença ativa ou progressiva se pelo menos 1 dos seguintes 5 itens for cumprido (Cumprir todos os três dos critérios abaixo pode ser diagnosticado como artrite reumatoide): i. Pelo menos doença moderadamente ativa (DAS28-VHS >3,2 ou CDAI>10); ii. Sinais e/ou sintomas sugestivos de doença ativa; iii. Incapacidade de reduzir glucocorticoides para menos de 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente; iv. Progressão rápida de imagem (aumento de 1 ano de ≥5 pontos na pontuação de Sharp modificada de van der Heijde); v. Diminuição da qualidade de vida devido à AR, embora a AR esteja bem controlada.

Vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) recidivante/refratária

1. Preenche os critérios de diagnóstico ACR/EULAR 2022 para vasculite por ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, poliangeíte granulomatosa, poliangeíte granulomatosa eosinofílica;
2. Anticorpos relacionados com ANCA positivos (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivos);
3. A Escala de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) é ≥ 15 pontos (uma pontuação total de 63 pontos), indicando a atividade da condição de vasculite;
4. Taxa de filtração glomerular (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 durante o período de rastreio.

Critérios de exclusão:

Os sujeitos que cumpram qualquer um dos seguintes critérios de exclusão comuns ou critérios de exclusão específicos da doença não serão elegíveis para este estudo.

Critérios de exclusão comuns:

1. Sujeitos com reações alérgicas graves conhecidas, hipersensibilidade, contraindicação a qualquer medicamento durante o ensaio (ciclofosfamida, fludarabina, tozumabs), ou sujeitos com histórico de reações alérgicas graves;
2. Existência ou suspeita de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras incontroláveis ou tratáveis;
3. Sujeitos com distúrbios do sistema nervoso central causados por DA ou não causados por DA (incluindo epilepsia, distúrbios psiquiátricos, síndromes de encefalopatia orgânica, acidentes cerebrovasculares, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
4. Sujeitos com doenças cardíacas relativamente graves, como angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmia;
5. Sujeitos com deficiência de imunoglobulina congénita;
6. Sujeitos com tumores malignos (exceto cancro de pele não melanoma e cancros cervicais, da bexiga e da mama in situ que estão livres de doença há mais de 5 anos);
7. Sujeitos com insuficiência renal terminal;
8. Sujeitos com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo anti-HBc positivos e título de ADN do VHB no sangue periférico superior ao limite superior de deteção; Doentes com anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) positivos e ARN do VHC no sangue periférico positivo; Pessoas que são positivas para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH); Aqueles que testaram positivo para sífilis;
9. Sujeitos com doença mental e comprometimento cognitivo grave;
10. Sujeitos que receberam outro tratamento de ensaio clínico dentro de 6 meses;
11. Mulheres grávidas ou com intenção de engravidar;
12. Sujeitos com hipertensão ou diabetes que não podem ser controlados por medicação;
13. Na opinião do investigador, existem outras razões que impedem alguns sujeitos de serem incluídos neste estudo.

Critérios de exclusão específicos:

Lúpus eritematoso sistémico recidivante/refratário

1. Exceto para LES, qualquer historial clinicamente significativo de distúrbios cardíacos, endócrinos, sanguíneos, hepáticos, imunológicos, metabólicos, urinários, pulmonares, neurológicos, cutâneos, psiquiátricos ou renais, ou outras doenças maiores que possam interferir com a administração de KN3601 (conforme determinado pelo investigador);
2. Exceto para LES, qualquer doença de pele ativa que possa interferir com a avaliação da investigação do LES, incluindo, mas não limitado a, psoríase, dermatomiosite, esclerose sistémica, manifestações de lúpus cutâneo não-LES (como vasculopatia cutânea, dilatação capilar periungueal, esclerose da ponta dos dedos, nódulos reumatoides, eritema multiforme, úlceras das pernas) ou lúpus induzido por fármacos.

Síndrome de Sjögren primário recidivante/refratário

1. Doença semelhante a SSc causada por fatores ambientais, de ingestão ou de injeção, acompanhada de outras doenças autoimunes (como lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, polimiosite, etc.).

Síndrome seca recidivante/refratária

1. Cirrose hepática combinada;
2. Combinação de anemia aplástica (AA), síndrome mielodisplásica (SMD) ou outra doença mieloproliferativa (DMP).

Artrite reumatoide recidivante/refratária

1. Estado funcional da artrite reumatoide classificado no nível 4 de acordo com a ACR.

Vasculite associada a ANCA recidivante/refratária

1. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Se o doente tiver hemorragia alveolar, é necessária ventilação pulmonar invasiva, estimada para durar mais do que o período de rastreio.