Estudio Clínico Exploratorio sobre la Seguridad y Eficacia de la Inyección de Células CAR-T Anti-CD19/BCMA U para el Tratamiento de Enfermedades Autoinmunes Recurrentes/Refractarias

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad: ≥ 18 años y ≤ 70 años, hombres o mujeres;
2. Las funciones de los órganos críticos cumplen los siguientes requisitos:

a) Recuento de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobina ≥60g/L; b) Función hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST ≤3 x LSN, TBIL ≤1,5 x LSN; c) Función de coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5x LSN, tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 x LSN; d) Función cardíaca: buena estabilidad hemodinámica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%; 3. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil deben utilizar anticoncepción médicamente aprobada o abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 6 meses durante y al menos 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; las mujeres en edad fértil han tenido una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio y no están lactando; 4. Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de inclusión específicos:

Lupus eritematoso sistémico recidivante/refractario

1. El sujeto tiene un diagnóstico previo de lupus eritematoso sistémico (LES) (según los criterios de clasificación revisados del LES del Colegio Americano de Reumatología de 1997, los criterios de clasificación de la Colaboración Internacional de Clínicas de Lupus Sistémico de 2012, o los criterios de clasificación conjunta de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología de 2019);
2. Los sujetos tenían una puntuación SLEDAI-2K modificada de ≥8 en la selección;
3. El sujeto tiene ≥ 1 sistema de órgano con puntuación de movilidad Clase A de BILAG-2004 o ≥ 2 sistemas de órganos con puntuación de movilidad Clase B de BILAG-2004 en la selección;
4. Basándose en los resultados de las pruebas del laboratorio central en la selección, el sujeto cumple uno de los siguientes: a. ANA por inmunofluorescencia ≥ 1:80 b. Anticuerpos anti-ADNdc por encima del nivel normal c. Anticuerpos anti-Smith por encima del nivel normal.

Esclerosis sistémica recidivante/refractaria

1. Cumple los criterios de clasificación ACR 2013 para esclerosis sistémica;
2. Si se combina con neumonía intersticial, cambios intersticiales sugestivos de exudados en vidrio deslustrado en la TCAR de tórax y FVC o DLCO <70% del valor predictivo en las pruebas de función pulmonar;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recidiva de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento rutinario: Uso de glucocorticoides (por encima de 1mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos,
4. metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos rituximab, belimumab y tetraciclina;
5. Definición de progresividad; 1) Definición de progresión cutánea: aumento en mRSS >10%; 2) Definición de progresión de la enfermedad pulmonar: disminución del 10% en FVC o disminución del 5% en FVC con disminución del 15% en DLCO (progresión OMERACT).

Síndrome de Sjögren primario recidivante/refractario

1. Cumple los criterios AECG 2002 o los criterios de clasificación ACR/EULAR 2016 para el síndrome seco primario (pSS);
2. Definición de actividad de la enfermedad: puntuación ESSDAI de la enfermedad evaluada por el investigador de 5 o superior;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recidiva de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento rutinario: Uso de glucocorticoides (por encima de 1mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos rituximab, belimumab y tetraciclina.

Artritis reumatoide recidivante/refractaria

1. Cumple los criterios de diagnóstico de la clasificación ACR/EULAR 2010. Diagnóstico de artritis reumatoide moderadamente o gravemente activa con un diagnóstico previo de artritis reumatoide ≥ 6 meses;
2. Un recuento de articulaciones hinchadas de ≥ 6 (basado en 66 recuentos articulares) y un recuento de articulaciones sensibles de ≥ 6 (basado en 68 recuentos articulares) durante el Período de Selección;
3. Proteína C reactiva (PCR) ≥ 10 mg/L o velocidad de sedimentación globular (VSG) ≥ 28 mm/h durante el Período de Selección;
4. Definición EULAR de artritis reumatoide refractaria:

1) Fracaso del tratamiento según las pautas recomendadas por EULAR y fracaso del tratamiento con ≥2 b/tsFARME a pesar del fracaso del tratamiento con FARMCE. (i) a menos que el tratamiento con bFARME/tsFARME esté limitado por factores socioeconómicos; y (ii) si el tratamiento con FARMCE está contraindicado, entonces el fracaso del tratamiento con ≥2 b/tsFARME de diferentes mecanismos también cumple la condición); 2) El manejo de los síntomas de la AR se considera problemático tanto por el paciente como por el médico; 3) Signos sugestivos de enfermedad activa o progresiva si se cumple al menos 1 de los siguientes 5 ítems (Cumplir los tres criterios siguientes puede diagnosticarse como artritis reumatoide): i. Al menos enfermedad moderadamente activa (DAS28-VSG >3,2 o CDAI>10); ii. Signos y/o síntomas sugestivos de enfermedad activa; iii. Incapacidad para reducir los glucocorticoides a menos de 7,5 mg/día de prednisona o equivalente; iv. Progresión rápida de la imagenología (aumento de ≥5 puntos en 1 año en la puntuación de Sharp modificada de van der Heijde); v. Disminución de la calidad de vida debido a la AR, aunque la AR esté bien controlada.

Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) recidivante/refractaria

1. Cumple los criterios diagnósticos ACR/EULAR 2022 para vasculitis por ANCA, incluyendo poliangeítis microscópica, poliangeítis granulomatosa, poliangeítis granulomatosa eosinofílica;
2. Anticuerpos relacionados con ANCA positivos (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivos);
3. La Escala de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) es ≥ 15 puntos (una puntuación total de 63 puntos), indicando la actividad de la condición de vasculitis;
4. Tasa de filtración glomerular (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 durante el período de selección.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión comunes o criterios de exclusión específicos de la enfermedad no serán elegibles para este estudio.

Criterios de exclusión comunes:

1. Sujetos con reacciones alérgicas graves conocidas, hipersensibilidad, contraindicación a cualquier medicamento durante el ensayo (ciclofosfamida, fludarabina, tozumabs), o sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas graves;
2. Existencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras incontrolables o tratables;
3. Sujetos con trastornos del sistema nervioso central causados por EA o no causados por EA (incluyendo epilepsia, trastornos psiquiátricos, síndromes de encefalopatía orgánica, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
4. Sujetos con enfermedades cardíacas relativamente graves, como angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmia;
5. Sujetos con deficiencia congénita de inmunoglobulina;
6. Sujetos con tumores malignos (excepto cáncer de piel no melanoma y cánceres cervical, de vejiga y de mama in situ que han estado libres de enfermedad durante más de 5 años);
7. Sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal;
8. Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el core de hepatitis B (anti-HBc) y título de ADN del VHB en sangre periférica superior al límite superior de detección; Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y ARN del VHC en sangre periférica positivo; Personas que son positivas para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Aquellos que han dado positivo para sífilis;
9. Sujetos con enfermedad mental y deterioro cognitivo grave;
10. Sujetos que han recibido otro tratamiento de ensayo clínico dentro de los 6 meses;
11. Mujeres embarazadas o con intención de concebir;
12. Sujetos con hipertensión o diabetes que no pueden controlarse con medicación;
13. En opinión del investigador, hay otras razones que impiden que algunos sujetos sean incluidos en este estudio.

Criterios de exclusión específicos:

Lupus eritematoso sistémico recidivante/refractario

1. Excepto por el LES, cualquier antecedente clínicamente significativo de trastornos cardíacos, endocrinos, sanguíneos, hepáticos, inmunes, metabólicos, urinarios, pulmonares, neurológicos, cutáneos, psiquiátricos o renales, u otras enfermedades mayores que puedan interferir con la administración de KN3601 (según lo determinado por el investigador);
2. Excepto por el LES, cualquier enfermedad cutánea activa que pueda interferir con la evaluación de investigación del LES incluyendo pero no limitado a psoriasis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, manifestaciones de lupus cutáneo no LES (como vasculopatía cutánea, dilatación capilar periungueal, esclerosis de las yemas de los dedos, nódulos reumatoides, eritema multiforme, úlceras en las piernas) o lupus inducido por fármacos.

Síndrome de Sjögren primario recidivante/refractario

1. Enfermedad similar a la ESc causada por factores ambientales, de ingestión o de inyección, acompañada de otras enfermedades autoinmunes (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, etc.).

Síndrome seco recidivante/refractario

1. Cirrosis hepática combinada;
2. Combinación de anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (SMD) u otra enfermedad mieloproliferativa (EMP).

Artritis reumatoide recidivante/refractaria

1. Estado funcional de la artritis reumatoide clasificado en nivel 4 según ACR.

Vasculitis asociada a ANCA recidivante/refractaria

1. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Si el paciente tiene hemorragia alveolar que requiere ventilación pulmonar invasiva, se estima que durará más que el período de selección.