Průzkumná klinická studie o bezpečnosti a účinnosti anti-CD19/BCMA U CAR-T buněčné injekce pro léčbu relabujících/refrakterních autoimunitních onemocnění

Běžná inkluzní kritéria:

1. Věk: ≥ 18 let a ≤ 70 let, muž nebo žena;
2. Funkce kritických orgánů splňují následující požadavky:

a) Počet neutrofilů ≥ 1 x 10^9/l, hemoglobin ≥ 60 g/l; b) Funkce jater: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN; c) Funkce srážlivosti: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN; d) Srdeční funkce: dobrá hemodynamická stabilita, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; 3. Ženy v reprodukčním věku a muži, jejichž partnerka je žena v reprodukčním věku, musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku po dobu alespoň 6 měsíců během a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby ve studii; ženy v reprodukčním věku měly negativní test HCG v séru do 7 dnů před zařazením do studie a nekojí; 4. Dobrovolně se účastní této klinické studie, podepíší informovaný souhlas, mají dobrou spolupráci a spolupracují s následným sledováním.

Specifická inkluzní kritéria:

Recidivující/refrakterní systémový lupus erythematodes

1. Pacient má předchozí diagnózu systémového lupus erythematodes (SLE) (podle revidovaných klasifikačních kritérií SLE Americké vysoké školy revmatologie z roku 1997, klasifikačních kritérií Systemic Lupus International Collaborating Clinics z roku 2012 nebo společných klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie z roku 2019);
2. Pacienti měli v době screeningu upravené skóre SLEDAI-2K ≥ 8;
3. Pacient má v době screeningu ≥ 1 orgánový systém s mobilitním skórem BILAG-2004 třídy A nebo ≥ 2 orgánové systémy s mobilitním skórem BILAG-2004 třídy B;
4. Na základě výsledků testů centrální laboratoře při screeningu pacient splňuje jedno z následujících: a. ANA imunofluorescencí ≥ 1:80 b. Protilátky proti dsDNA nad normální hladinou c. Protilátky proti Smithovi nad normální hladinou.

Recidivující/refrakterní systémová skleróza

1. Splňuje klasifikační kritéria ACR z roku 2013 pro systémovou sklerózu;
2. Pokud je kombinována s intersticiální pneumonií, intersticiální změny naznačující exsudáty typu matného skla na HRCT hrudníku a FVC nebo DLCO < 70 % predikované hodnoty při vyšetření plicních funkcí;
3. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: Užívání glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, stejně jako kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika,
4. metotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mertiomát, takrolimus, cyklosporin a biologika, včetně rituximabu, belimumabu a tetracyklinu;
5. Definice progrese; 1) Definice kožní progrese: nárůst mRSS > 10 %; 2) Definice progrese plicního onemocnění: pokles FVC o 10 % nebo pokles FVC o 5 % s poklesem DLCO o 15 % (OMERACT progrese).

Recidivující/refrakterní primární Sjögrenův syndrom

1. Splňuje kritéria AECG z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016 pro primární suchý syndrom (pSS);
2. Definice aktivity onemocnění: skóre ESSDAI hodnocené vyšetřovatelem 5 nebo vyšší;
3. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: Užívání glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, stejně jako kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, metotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mertiomát, takrolimus, cyklosporin a biologika, včetně rituximabu, belimumabu a tetracyklinu.

Recidivující/refrakterní revmatoidní artritida

1. Splňuje diagnostická kritéria klasifikace ACR/EULAR z roku 2010. Diagnóza středně nebo těžce aktivní revmatoidní artritidy s předchozí diagnózou revmatoidní artritidy ≥ 6 měsíců;
2. Počet oteklých kloubů ≥ 6 (na základě počtu 66 kloubů) a počet bolestivých kloubů ≥ 6 (na základě počtu 68 kloubů) během screeningového období;
3. C-reaktivní protein (CRP) ≥ 10 mg/l nebo sedimentace erytrocytů (ESR) ≥ 28 mm/h během screeningového období;
4. Definice EULAR pro refrakterní revmatoidní artritidu:

1) Selhání léčby podle doporučených směrnic EULAR a selhání léčby s ≥ 2 b/tsDMARDs navzdory selhání léčby s csDMARDs. (i) pokud není léčba bDMARDs/tsDMARDs omezena z důvodu socioekonomických faktorů; a (ii) pokud je léčba csDMARDs kontraindikována, pak selhání léčby s ≥ 2 b/tsDMARDs různých mechanismů také splňuje podmínku); 2) Řízení příznaků RA je považováno za problematické jak pacientem, tak lékařem; 3) Známky naznačující aktivní nebo progresivní onemocnění, pokud je splněn alespoň 1 z následujících 5 bodů (Splnění všech tří níže uvedených kritérií může být diagnostikováno jako revmatoidní artritida): i. Alespoň střední aktivita onemocnění (DAS28-ESR > 3,2 nebo CDAI > 10); ii. Známky a/nebo příznaky naznačující aktivní onemocnění; iii. Neschopnost snížit glukokortikoidy na méně než 7,5 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu; iv. Rychlá zobrazovací progrese (roční nárůst ≥ 5 bodů ve van der Heijde modifikovaném Sharp skóre); v. Snížená kvalita života v důsledku RA, ačkoli je RA dobře kontrolována.

Recidivující/refrakterní vaskulitida spojená s antineutrofilní cytoplazmatickou protilátkou (ANCA)

1. Splňuje diagnostická kritéria ACR/EULAR z roku 2022 pro ANCA vaskulitidu, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózní polyangiitidy, eosinofilní granulomatózní polyangiitidy;
2. Pozitivní protilátky související s ANCA (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní);
3. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) je ≥ 15 bodů (celkové skóre 63 bodů), což indikuje aktivitu vaskulitického stavu;
4. Glomerulární filtrace (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥ 15 ml/min/1,73 m² během screeningového období.

Exkluzní kritéria:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících běžných exkluzních kritérií nebo onemocnění specifických exkluzních kritérií, nebudou způsobilí pro tuto studii.

Běžná exkluzní kritéria:

1. Pacienti se známými závažnými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací k jakýmkoli lékům během studie (cyklofosfamid, fludarabin, tozumaby) nebo pacienti s anamnézou závažných alergických reakcí;
2. Existence nebo podezření na nekontrolovatelné nebo léčitelné plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce;
3. Pacienti s poruchami centrálního nervového systému způsobenými AD nebo nezpůsobenými AD (včetně epilepsie, psychiatrických poruch, organických encefalopatických syndromů, cévních mozkových příhod, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému);
4. Pacienti s relativně závažnými srdečními chorobami, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a arytmie;
5. Pacienti s vrozeným deficitem imunoglobulinů;
6. Pacienti s maligními nádory (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže a in situ karcinomů děložního čípku, močového měchýře a prsu, které jsou bez onemocnění déle než 5 let);
7. Pacienti s terminálním selháním ledvin;
8. Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátkou proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titrem HBV DNA v periferní krvi vyšším než horní mez detekce; Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA v periferní krvi; Lidé, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Ti, kteří měli pozitivní test na syfilis;
9. Pacienti s duševní chorobou a těžkou kognitivní poruchou;
10. Pacienti, kteří dostali jinou klinickou zkoušku léčby do 6 měsíců;
11. Těhotné ženy nebo ženy plánující otěhotnění;
12. Pacienti s hypertenzí nebo diabetem, které nelze kontrolovat léky;
13. Podle názoru vyšetřovatele existují další důvody, které brání zařazení některých pacientů do této studie.

Specifická exkluzní kritéria:

Recidivující/refrakterní systémový lupus erythematodes

1. S výjimkou SLE, jakákoli klinicky významná anamnéza srdečních, endokrinních, krevních, jaterních, imunitních, metabolických, močových, plicních, neurologických, kožních, psychiatrických nebo ledvinových poruch nebo jiných závažných onemocnění, která mohou interferovat s podáváním KN3601 (podle rozhodnutí vyšetřovatele);
2. S výjimkou SLE, jakékoli aktivní kožní onemocnění, které by mohlo interferovat s výzkumným hodnocením SLE, včetně, ale neomezeno na psoriázu, dermatomyositidu, systémovou sklerózu, ne-SLE kožní projevy lupusu (jako je kožní vaskulopatie, dilatace periunguálních kapilár, skleróza konečků prstů, revmatoidní uzly, erythema multiforme, ulcerace dolních končetin) nebo lupus vyvolaný léky.

Recidivující/refrakterní primární Sjögrenův syndrom

1. Onemocnění podobné SSc způsobené environmentálními, požitými nebo injekčními faktory, doprovázené jinými autoimunitními onemocněními (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, polymyositida atd.).

Recidivující/refrakterní suchý syndrom

1. Kombinovaná cirhóza jater;
2. Kombinace aplastické anémie (AA), myelodysplastického syndromu (MDS) nebo jiného myeloproliferativního onemocnění (MPD).

Recidivující/refrakterní revmatoidní artritida

1. Funkční stav revmatoidní artritidy klasifikovaný na úrovni 4 podle ACR.

Recidivující/refrakterní ANCA asociovaná vaskulitida

1. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m²;
2. Pokud má pacient alveolární krvácení vyžadující invazivní plicní ventilaci, odhadovanou dobu trvání delší než screeningové období.