Eksploratorisk klinisk studie om sikkerhet og effekt av Anti-CD19/BCMA U CAR-T-celleinjeksjon for behandling av tilbakevendende/refraktære autoimmune sykdommer

Vanlige inklusjonskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 70 år, mann eller kvinne;
2. Funksjonene til kritiske organer oppfyller følgende krav:

a) Nøytrofiltell ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobin ≥60g/L; b) Leverfunksjon: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN; c) Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal standardisert forhold (INR) ≤ 1,5x ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN; d) Hjertefunksjon: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%; 3. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensiale og mannlige deltakere hvis partner er en kvinne med fruktbarhetspotensiale må bruke medisinsk godkjent prevensjon eller avstå fra sex i minst 6 måneder under og minst 6 måneder etter slutten av studiebehandlingsperioden; kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensiale har hatt en negativ serum HCG-test innen 7 dager før studiepåmelding og ammer ikke; 4. Delta frivillig i denne kliniske studien, signere et informert samtykkeskjema, ha god samarbeidsevne og samarbeide med oppfølging.

Spesifikke inklusjonskriterier:

Resistent/Resistent systemisk lupus erythematosus

1. Deltaker har tidligere diagnose av systemisk lupus erythematosus (SLE) (i henhold til de reviserte SLE-klassifiseringskriteriene fra American College of Rheumatology fra 1997, Systemic Lupus International Collaborating Clinics klassifiseringskriteriene fra 2012, eller de felles klassifiseringskriteriene fra European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology fra 2019);
2. Deltakere hadde en modifisert SLEDAI-2K score på ≥8 ved screening;
3. Deltaker har ≥ 1 organsystem med BILAG-2004 klasse A mobilitetsscore eller ≥ 2 organsystemer med BILAG-2004 klasse B mobilitetsscore ved screening;
4. Basert på resultatene fra sentrallaboratorietestene ved screening, oppfyller deltakeren ett av følgende: a. ANA ved immunofluorescens ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA-antistoffer over normalt nivå c. Anti-Smith-antistoffer over normalt nivå.

Resistent/Resistent systemisk sklerose

1. Oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose;
2. Hvis kombinert med interstitiell lungebetennelse, interstitielle forandringer som tyder på ground-glass eksudat på bryst HRCT og FVC eller DLCO <70% prediksjonsverdi på lungefunksjonstester;
3. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og syklofosfamid, samt noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler,
4. metotrexat, leflunomid, syklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, syklosporin, og biologika, inkludert rituximab, belimumab og tetracyklin;
5. Definisjon av progresjon; 1) Definisjon av kutant progresjon: økning i mRSS >10%; 2) Definisjon av lunge sykdomsprogresjon: 10% reduksjon i FVC eller 5% reduksjon i FVC med 15% reduksjon i DLCO (OMERACT progresjon).

Resistent/Resistent primært Sjögrens syndrom

1. Oppfyller 2002 AECG kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for primært tørrt syndrom (pSS);
2. Definisjon av sykdomsaktivitet: undersøker-vurdert sykdom ESSDAI score på 5 eller høyere;
3. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og syklofosfamid, samt noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, metotrexat, leflunomid, syklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, syklosporin, og biologika, inkludert rituximab, belimumab og tetracyklin.

Resistent/Resistent revmatoid artritt

1. Oppfyller diagnostiske kriterier fra 2010 ACR/EULAR klassifisering. Diagnose av moderat eller alvorlig aktiv revmatoid artritt med tidligere diagnose av revmatoid artritt ≥ 6 måneder;
2. En hovent leddtell på ≥ 6 (basert på 66 leddtell) og en øm leddtell på ≥ 6 (basert på 68 leddtell) under screeningsperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erytrocyttsedimentasjonsrate (ESR) ≥ 28 mm/t under screeningsperioden;
4. EULAR definisjon av resistent revmatoid artritt:

1) Behandlingssvikt i henhold til EULAR anbefalte retningslinjer og behandlingssvikt med ≥2 b/tsDMARDs til tross for behandlingssvikt med csDMARDs. (i) med mindre behandling med bDMARDs/tsDMARDs er begrenset på grunn av sosioøkonomiske faktorer; og (ii) hvis behandling med csDMARDs er kontraindisert, så oppfyller behandlingssvikt med ≥2 b/tsDMARDs av forskjellige mekanismer også betingelsen); 2) Symptomhåndtering av RA anses som problematisk av både pasienten og legen; 3) Tegn som tyder på aktiv eller progressiv sykdom hvis minst 1 av følgende 5 punkter er oppfylt (Å oppfylle alle tre av kriteriene nedenfor kan diagnostiseres som revmatoid artritt): i. Minst moderat sykdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI>10); ii. Tegn og/eller symptomer som tyder på aktiv sykdom; iii. Uevne til å redusere glukokortikoider til mindre enn 7,5 mg/dag prednison eller ekvivalent; iv. Rask bilde progresjon (1-års økning på ≥5 poeng i vander Heijde modifisert Sharp score); v. Redusert livskvalitet på grunn av RA, selv om RA er godt kontrollert.

Resistent/resistent anti-nøytrofilt cytoplasmatisk antistoff (ANCA)-assosiert vaskulitt

1. Oppfyller 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, granulomatøs polyangiitt, eosinofil granulomatøs polyangiitt;
2. Positiv ANCA-relaterte antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
3. Birmingham Vaskulitt Aktivitets Skala (BVAS) er ≥ 15 poeng (en total score på 63 poeng), som indikerer aktiviteten til vaskulitttilstanden;
4. Glomerulær filtrasjonsrate (eGFR, CKD-EPI formel) ≥15 ml/min/1,73 m2 under screeningsperioden.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende vanlige eksklusjonskriterier eller sykdomsspesifikke eksklusjonskriterier vil ikke være kvalifisert for denne studien.

Vanlige eksklusjonskriterier:

1. Deltakere med kjente alvorlige allergiske reaksjoner, overfølsomhet, kontraindikasjon mot noen medisiner under forsøket (syklofosfamid, fludarabin, tozumabs), eller deltakere med historie om alvorlige allergiske reaksjoner;
2. Eksistens eller mistanke om ukontrollerbare eller behandlingsbare sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner;
3. Deltakere med sentralnervesystemforstyrrelser forårsaket av ADs eller ikke forårsaket av ADs (inkludert epilepsi, psykiske lidelser, organiske encefalopatisyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encefalitt, sentralnervesystem vaskulitt);
4. Deltakere med relativt alvorlige hjerte sykdommer, som angina pectoris, hjerteinfarkt, hjerte svikt og arytmi;
5. Deltakere med medfødt immunoglobulinmangel;
6. Deltakere med ondartede svulster (unntatt ikke-melanom hudkreft og in situ livmorhals-, blære- og brystkreft som har vært sykdomsfri i mer enn 5 år);
7. Deltakere med endestadium nyresvikt;
8. Deltakere med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og HBV DNA-titer i perifert blod høyere enn øvre deteksjonsgrense; Pasienter med positive hepatitt C-virus (HCV) antistoffer og positivt perifert blod HCV RNA; Personer som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer; De som har testet positivt for syfilis;
9. Deltakere med psykisk sykdom og alvorlig kognitiv svikt;
10. Deltakere som har mottatt annen klinisk prøvebehandling innen 6 måneder;
11. Gravide eller kvinner som planlegger å bli gravide;
12. Deltakere med høyt blodtrykk eller diabetes som ikke kan kontrolleres med medisin;
13. Etter forskerens mening er det andre årsaker som forhindrer noen deltakere fra å bli inkludert i denne studien.

Spesifikke eksklusjonskriterier:

Resistent/Resistent systemisk lupus erythematosus

1. Bortsett fra SLE, noen klinisk signifikant historie av hjerte-, endokrine, blod-, lever-, immune, metabolske, urin-, lunge-, nevrologiske, hud-, psykiatriske, eller nyreforstyrrelser, eller andre store sykdommer som kan forstyrre administrering av KN3601 (som bestemt av forskeren);
2. Bortsett fra SLE, noen aktiv hud sykdom som kan forstyrre forskningsvurdering av SLE inkludert, men ikke begrenset til, psoriasis, dermatomyositt, systemisk sklerose, ikke-SLE kutane lupus manifestasjoner (som kutane vaskulopatier, periunguale kapillær utvidelse, fingertupp sklerose, revmatoid noduler, erythema multiforme, beinsår) eller medisin-indusert lupus.

Resistent/Resistent primært Sjögrens syndrom

1. SSc-lignende sykdom forårsaket av miljø-, inntak, eller injeksjonsfaktorer, ledsaget av andre autoimmune sykdommer (som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, polymyositt, etc.).

Resistent/Resistent tørt syndrom

1. Kombinert leversirrhose;
2. Kombinasjon av aplastisk anemi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS), eller annen myeloproliferativ sykdom (MPD).

Resistent/Resistent revmatoid artritt

1. Funksjonell status av revmatoid artritt gradert på nivå 4 i henhold til ACR.

Resistent/resistent ANCA-assosiert vaskulitt

1. Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Hvis pasienten har alveolær blødning er invasiv lunge ventilasjon nødvendig, estimert til å vare lengre enn screeningsperioden.