Exploratorisk klinisk studie om säkerheten och effektiviteten av anti-CD19/BCMA U CAR-T-cellinjektion för behandling av återkommande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Vanliga inklusionskriterier:

1. Ålder: ≥ 18 år och ≤ 70 år, man eller kvinna;
2. Funktionerna i kritiska organ uppfyller följande krav:

a) Neutrofilt antal ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobin ≥60g/L; b) Leverfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤3 x ULN, TBIL ≤1,5 x ULN; c) Koagulationsfunktion: Internationellt standardiserat förhållande (INR) ≤1,5x ULN, protrombintid (PT) ≤1,5 x ULN; d) Hjärtfunktion: god hemodynamisk stabilitet, vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50%; 3. Kvinnliga försökspersoner i barnafödande ålder och manliga försökspersoner vars partner är en kvinna i barnafödande ålder krävs använda medicinskt godkända preventivmedel eller avhålla sig från sex under minst 6 månader under och minst 6 månader efter slutet av studibehandlingsperioden; kvinnliga försökspersoner i barnafödande ålder har haft ett negativt serum HCG-test inom 7 dagar före studieinskrivning och ammar inte; 4. Delta frivilligt i denna kliniska studie, underteckna ett informerat samtyckesformulär, ha god följsamhet och samarbeta med uppföljning.

Specifika inklusionskriterier:

Återfallande/Refraktär Systemisk lupus erythematosus

1. Försökspersonen har tidigare diagnos av systemisk lupus erythematosus (SLE) (enligt 1997 American College of Rheumatology reviderade SLE-klassificeringskriterier, 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics klassificeringskriterier, eller 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology gemensamma klassificeringskriterier);
2. Försökspersonerna hade en modifierad SLEDAI-2K-poäng på ≥8 vid screening;
3. Försökspersonen har ≥ 1 organsystem med BILAG-2004 klass A rörlighetspoäng eller ≥ 2 organsystem med BILAG-2004 klass B rörlighetspoäng vid screening;
4. Baserat på resultaten av central laboratorietestning vid screening, uppfyller försökspersonen ett av följande: a. ANA genom immunofluorescens ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA-antikroppar över normalnivån c. Anti-Smith-antikroppar över normalnivån.

Återfallande/Refraktär Systemisk skleros

1. Uppfyller 2013 ACR klassificeringskriterier för systemisk skleros;
2. Om kombinerad med interstitiell lungsjukdom, interstitiella förändringar som antyder glasartade exsudat på bröst-HRCT och FVC eller DLCO <70% prediktivt värde på lungfunktionstest;
3. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1mg/Kg/d) och cyklofosfamid, samt något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel,
4. metotrexat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel, inklusive rituximab, belimumab och tetracyklin;
5. Definition av progressivitet; 1) Definition av kutant progression: ökning i mRSS >10%; 2) Definition av lungsjukdomsprogression: 10% minskning i FVC eller 5% minskning i FVC med 15% minskning i DLCO (OMERACT progression).

Återfallande/Refraktär Primärt Sjögrens syndrom

1. Uppfyller 2002 AECG-kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassificeringskriterier för primärt torrt syndrom (pSS);
2. Definition av sjukdomsaktivitet: utredarbedömd sjukdom ESSDAI-poäng på 5 eller högre;
3. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1mg/Kg/d) och cyklofosfamid, samt något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, metotrexat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel, inklusive rituximab, belimumab och tetracyklin.

Återfallande/Refraktär Reumatoid artrit

1. Uppfyller diagnostiska kriterierna för 2010 ACR/EULAR-klassificering. Diagnos av måttligt eller svårt aktiv reumatoid artrit med tidigare diagnos av reumatoid artrit ≥ 6 månader;
2. Ett antal svullna leder på ≥ 6 (baserat på 66 ledräkning) och ett antal ömma leder på ≥ 6 (baserat på 68 ledräkning) under screeningsperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erytrocytsedimentationshastighet (ESR) ≥ 28 mm/h under screeningsperioden;
4. EULAR-definition av refraktär reumatoid artrit:

1) Behandlingsmisslyckande enligt EULAR-rekommenderade riktlinjer och behandlingsmisslyckande med ≥2 b/tsDMARDs trots behandlingsmisslyckande med csDMARDs. (i) om inte behandling med bDMARDs/tsDMARDs är begränsad på grund av socioekonomiska faktorer; och (ii) om behandling med csDMARDs är kontraindicerad, då uppfyller behandlingsmisslyckande med ≥2 b/tsDMARDs av olika mekanismer också villkoret); 2) Symtomhantering av RA anses problematisk av både patienten och läkaren; 3) Tecken som antyder aktiv eller progressiv sjukdom om minst 1 av följande 5 punkter uppfylls (Uppfyllelse av alla tre kriterier nedan kan diagnosticeras som reumatoid artrit): i. Minst måttlig sjukdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI>10); ii. Tecken och/eller symtom som antyder aktiv sjukdom; iii. Oförmåga att minska glukokortikoider till mindre än 7,5 mg/dag prednison eller motsvarande; iv. Snabb bildförloppsprogression (1-års ökning av ≥5 poäng i vander Heijde modifierad Sharp-poäng); v. Minskad livskvalitet på grund av RA, trots att RA är väl kontrollerad.

Återfallande/refraktär anti-neutrofilt cytoplasmatiskt antikropp (ANCA)-associerad vaskulit

1. Uppfyller 2022 ACR/EULARS diagnostiska kriterier för ANCA-vaskulit, inklusive mikroskopisk polyangit, granulomatös polyangit, eosinofil granulomatös polyangit;
2. Positiva ANCA-relaterade antikroppar (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
3. Birmingham Vaskulit Aktivitetsskala (BVAS) är ≥ 15 poäng (en totalpoäng på 63 poäng), vilket indikerar aktiviteten i vaskulittillståndet;
4. Glomerulär filtreringshastighet (eGFR, CKD-EPI formel) ≥15 ml/min/1,73 m2 under screeningsperioden.

Exklusionskriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande vanliga exklusionskriterier eller sjukdomsspecifika exklusionskriterier kommer inte att vara berättigade till denna studie.

Vanliga exklusionskriterier:

1. Försökspersoner med kända allvarliga allergiska reaktioner, överkänslighet, kontraindikation mot några läkemedel under försöket (cyklofosfamid, fludarabin, tozumabs), eller försökspersoner med en historia av allvarliga allergiska reaktioner;
2. Existens eller misstanke om oreglerbara eller obehandlingsbara svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner;
3. Försökspersoner med centrala nervsystemstörningar orsakade av AD eller inte orsakade av AD (inklusive epilepsi, psykiatriska störningar, organiska encefalopatisyndrom, cerebrovaskulära olyckor, encefalit, centrala nervsystemvaskulit);
4. Försökspersoner med relativt allvarliga hjärtsjukdomar, såsom angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och arytmi;
5. Försökspersoner med medfödd immunglobulinbrist;
6. Försökspersoner med maligna tumörer (förutom icke-melanom hudcancer och in situ cervical, blåsa och bröstcancer som har varit sjukdomsfria i mer än 5 år);
7. Försökspersoner med slutstadium njursvikt;
8. Försökspersoner med positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) och HBV DNA-titer i perifert blod högre än övre detektionsgränsen; Patienter med positiva hepatit C-virus (HCV) antikroppar och positivt perifert blod HCV RNA; Personer som är positiva för humana immunbristvirus (HIV) antikroppar; De som har testat positiva för syfilis;
9. Försökspersoner med psykisk sjukdom och svår kognitiv nedsättning;
10. Försökspersoner som har fått annan klinisk prövningsbehandling inom 6 månader;
11. Gravida eller avser att bli gravida kvinnor;
12. Försökspersoner med hypertoni eller diabetes som inte kan kontrolleras med medicin;
13. Enligt utredarens åsikt finns det andra skäl som förhindrar vissa försökspersoner från att inkluderas i denna studie.

Specifika exklusionskriterier:

Återfallande/Refraktär Systemisk lupus erythematosus

1. Förutom SLE, någon kliniskt signifikant historia av hjärt-, endokrina, blod-, lever-, immun-, metaboliska, urin-, lung-, neurologiska, hud-, psykiatriska eller njurstörningar, eller andra större sjukdomar som kan störa administrationen av KN3601 (som bestäms av utredaren);
2. Förutom SLE, någon aktiv hudsjukdom som kan störa forskningsutvärderingen av SLE inklusive men inte begränsat till psorias, dermatomyosit, systemisk skleros, icke-SLE kutana lupusmanifestationer (såsom kutana vaskulopatier, periungual kapillärdilatation, fingerspets skleros, reumatoida noduler, erythema multiforme, bensår) eller läkemedelsinducerad lupus.

Återfallande/Refraktär Primärt Sjögrens syndrom

1. SSc-liknande sjukdom orsakad av miljömässiga, intag eller injektionsfaktorer, åtföljd av andra autoimmuna sjukdomar (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, polymyosit, etc.).

Återfallande/Refraktärt torrt syndrom

1. Kombinerad levercirros;
2. Kombination av aplastisk anemi (AA), myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller annan myeloproliferativ sjukdom (MPD).

Återfallande/Refraktär Reumatoid artrit

1. Funktionell status av reumatoid artrit graderad på nivå 4 enligt ACR.

Återfallande/refraktär ANCA-associerad vaskulit

1. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Om patienten har alveolär blödning krävs invasiv lungventilation, uppskattad att vara längre än screeningsperioden.