Étude clinique exploratoire sur la sécurité et l'efficacité de l'injection de cellules CAR-T anti-CD19/BCMA U pour le traitement des maladies auto-immunes récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion courants :

1. Âge : ≥ 18 ans et ≤ 70 ans, homme ou femme ;
2. Les fonctions des organes critiques répondent aux exigences suivantes :

a) Numération des neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, Hémoglobine ≥ 60 g/L ; b) Fonction hépatique : ALT ≤ 3 x LSN, AST ≤ 3 x LSN, TBIL ≤ 1,5 x LSN ; c) Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN ; d) Fonction cardiaque : bonne stabilité hémodynamique, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; 3. Les sujets femelles en âge de procréer et les sujets masculins dont le partenaire est une femme en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir de rapports sexuels pendant au moins 6 mois pendant et au moins 6 mois après la fin de la période de traitement de l'étude ; les sujets femelles en âge de procréer ont eu un test de HCG sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude et n'allaitent pas ; 4. Participer volontairement à cette étude clinique, signer un formulaire de consentement éclairé, avoir une bonne observance et coopérer avec le suivi.

Critères d'inclusion spécifiques :

Lupus érythémateux systémique récidivant/réfractaire

1. Le sujet a un diagnostic antérieur de lupus érythémateux systémique (LES) (selon les critères de classification révisés du LES de l'American College of Rheumatology de 1997, les critères de classification des cliniques collaboratrices internationales du lupus systémique de 2012, ou les critères de classification conjoints de la Ligue européenne contre le rhumatisme/American College of Rheumatology de 2019) ;
2. Les sujets avaient un score SLEDAI-2K modifié de ≥ 8 au dépistage ;
3. Le sujet a ≥ 1 système d'organes avec un score de mobilité de classe A BILAG-2004 ou ≥ 2 systèmes d'organes avec un score de mobilité de classe B BILAG-2004 au dépistage ;
4. Sur la base des résultats des tests du laboratoire central au dépistage, le sujet répond à l'un des critères suivants : a. ANA par immunofluorescence ≥ 1:80 b. Anticorps anti-ADN double brin au-dessus du niveau normal c. Anticorps anti-Smith au-dessus du niveau normal.

Sclérose systémique récidivante/réfractaire

1. Répond aux critères de classification ACR 2013 pour la sclérose systémique ;
2. Si combinée à une pneumopathie interstitielle, modifications interstitielles suggestives d'exsudats en verre dépoli sur la TDM thoracique et CVF ou DLCO < 70 % de la valeur prédictive aux tests de fonction pulmonaire ;
3. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l'activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoides (au-dessus de 1 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, ainsi que de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens,
4. méthotrexate, léflunomide, cyclophosphamide, azathioprine, mertiomate, tacrolimus, ciclosporine et produits biologiques, y compris le rituximab, le bélimumab et la tétracycline ;
5. Définition de la progressivité ; 1) Définition de la progression cutanée : augmentation de mRSS > 10 % ; 2) Définition de la progression de la maladie pulmonaire : diminution de 10 % de la CVF ou diminution de 5 % de la CVF avec une diminution de 15 % de la DLCO (progression OMERACT).

Syndrome de Sjögren primaire récidivant/réfractaire

1. Répond aux critères AECG 2002 ou aux critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome sec primaire (pSS) ;
2. Définition de l'activité de la maladie : score ESSDAI de la maladie évalué par l'investigateur de 5 ou plus ;
3. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l'activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoides (au-dessus de 1 mg/kg/j) et de cyclophosphamide, ainsi que de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludéens, méthotrexate, léflunomide, cyclophosphamide, azathioprine, mertiomate, tacrolimus, ciclosporine et produits biologiques, y compris le rituximab, le bélimumab et la tétracycline.

Polyarthrite rhumatoïde récidivante/réfractaire

1. Répond aux critères diagnostiques de la classification ACR/EULAR 2010. Diagnostic de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active avec un diagnostic antérieur de polyarthrite rhumatoïde ≥ 6 mois ;
2. Un nombre d'articulations gonflées de ≥ 6 (basé sur 66 articulations) et un nombre d'articulations douloureuses de ≥ 6 (basé sur 68 articulations) pendant la période de dépistage ;
3. Protéine C-réactive (CRP) ≥ 10 mg/L ou vitesse de sédimentation globulaire (VS) ≥ 28 mm/h pendant la période de dépistage ;
4. Définition EULAR de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire :

1) Échec du traitement selon les directives recommandées par EULAR et échec du traitement avec ≥ 2 b/tsDMARDs malgré l'échec du traitement avec csDMARDs. (i) sauf si le traitement avec bDMARDs/tsDMARDs est limité en raison de facteurs socioéconomiques ; et (ii) si le traitement avec csDMARDs est contre-indiqué, alors l'échec du traitement avec ≥ 2 b/tsDMARDs de mécanismes différents remplit également la condition) ; 2) La gestion des symptômes de la PR est considérée comme problématique à la fois par le patient et le médecin ; 3) Signes suggestifs de maladie active ou progressive si au moins 1 des 5 éléments suivants est rempli (Répondre aux trois critères ci-dessous peut être diagnostiqué comme une polyarthrite rhumatoïde) : i. Au moins une activité modérée de la maladie (DAS28-VS > 3,2 ou CDAI > 10) ; ii. Signes et/ou symptômes suggestifs de maladie active ; iii. Incapacité à réduire les glucocorticoides à moins de 7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent ; iv. Progression rapide à l'imagerie (augmentation d'un an de ≥ 5 points au score de Sharp modifié de van der Heijde) ; v. Diminution de la qualité de vie due à la PR, bien que la PR soit bien contrôlée.

Vascularite associée aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) récidivante/réfractaire

1. Répond aux critères diagnostiques ACR/EULAR 2022 pour la vascularite à ANCA, y compris la polyangéite microscopique, la polyangéite granulomateuse, la polyangéite granulomateuse à éosinophiles ;
2. Anticorps ANCA positifs (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positifs) ;
3. L'échelle d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) est ≥ 15 points (score total de 63 points), indiquant l'activité de l'état de vascularite ;
4. Taux de filtration glomérulaire (TFGe, formule CKD-EPI) ≥ 15 ml/min/1,73 m² pendant la période de dépistage.

Critères d'exclusion :

Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion courants ou spécifiques à la maladie ne seront pas éligibles à cette étude.

Critères d'exclusion courants :

1. Sujets avec des réactions allergiques sévères connues, une hypersensibilité, une contre-indication à tout médicament pendant l'essai (cyclophosphamide, fludarabine, tozumab), ou sujets avec des antécédents de réactions allergiques sévères ;
2. Existence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres incontrôlables ou traitables ;
3. Sujets avec des troubles du système nerveux central causés par les MAI ou non causés par les MAI (y compris l'épilepsie, les troubles psychiatriques, les syndromes d'encéphalopathie organique, les accidents cérébrovasculaires, l'encéphalite, la vascularite du système nerveux central) ;
4. Sujets avec des maladies cardiaques relativement graves, telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque et les arythmies ;
5. Sujets avec une déficience congénitale en immunoglobulines ;
6. Sujets avec des tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau non mélanome et des cancers du col de l'utérus, de la vessie et du sein in situ sans maladie depuis plus de 5 ans) ;
7. Sujets avec une insuffisance rénale terminale ;
8. Sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou un anticorps anti-hépatite B core (anti-HBc) et un titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique supérieur à la limite supérieure de détection ; Patients avec des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) positifs et ARN du VHC positif dans le sang périphérique ; Personnes positives pour les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Ceux qui ont été testés positifs pour la syphilis ;
9. Sujets avec une maladie mentale et une déficience cognitive sévère ;
10. Sujets qui ont reçu un autre traitement d'essai clinique dans les 6 mois ;
11. Femmes enceintes ou ayant l'intention de concevoir ;
12. Sujets avec une hypertension ou un diabète qui ne peuvent pas être contrôlés par des médicaments ;
13. De l'avis de l'investigateur, il existe d'autres raisons qui empêchent certains sujets d'être inclus dans cette étude.

Critères d'exclusion spécifiques :

Lupus érythémateux systémique récidivant/réfractaire

1. À l'exception du LES, tout antécédent cliniquement significatif de troubles cardiaques, endocriniens, sanguins, hépatiques, immunitaires, métaboliques, urinaires, pulmonaires, neurologiques, cutanés, psychiatriques ou rénaux, ou d'autres maladies majeures pouvant interférer avec l'administration de KN3601 (tel que déterminé par l'investigateur) ;
2. À l'exception du LES, toute maladie cutanée active pouvant interférer avec l'évaluation de la recherche sur le LES, y compris mais sans s'y limiter : le psoriasis, la dermatomyosite, la sclérose systémique, les manifestations cutanées de lupus non liées au LES (telles que la vasculopathie cutanée, la dilatation capillaire périunguéale, la sclérose des extrémités des doigts, les nodules rhumatoïdes, l'érythème polymorphe, les ulcères de jambe) ou le lupus induit par les médicaments.

Syndrome de Sjögren primaire récidivant/réfractaire

1. Maladie de type SSc causée par des facteurs environnementaux, d'ingestion ou d'injection, accompagnée d'autres maladies auto-immunes (telles que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la polymyosite, etc.).

Syndrome sec récidivant/réfractaire

1. Cirrhose du foie combinée ;
2. Combinaison d'anémie aplasique (AA), de syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'autre maladie myéloproliférative (MPD).

Polyarthrite rhumatoïde récidivante/réfractaire

1. Statut fonctionnel de la polyarthrite rhumatoïde classé au niveau 4 selon l'ACR.

Vascularite associée aux ANCA récidivante/réfractaire

1. Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 15 mL/min/1,73 m² ;
2. Si le patient a une hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation pulmonaire invasive, estimée durer plus longtemps que la période de dépistage.