Eksploratorisk klinisk undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af anti-CD19/BCMA U CAR-T-celleinjektion til behandling af recidiverende/refraktære autoimmune sygdomme

Almindelige inklusionskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 70 år, mand eller kvinde;
2. Kritiske organers funktioner opfylder følgende krav:

a) Neutrofiltal ≥ 1 x 10^9/L, Hæmoglobin ≥60g/L; b) Leverfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN; c) Koagulationsfunktion: International standardiseret forhold (INR) ≤1,5x ULN, protrombintid (PT) ≤1,5 x ULN; d) Hjertefunktion: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) ≥50%; 3. Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner, hvis partner er en kvinde med barnalderpotentiale, skal anvende medicinsk godkendt prævention eller afholde sig fra sex i mindst 6 måneder under og mindst 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingsperioden; kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale har haft en negativ serum HCG-test inden for 7 dage før studietilmelding og ammer ikke; 4. Deltager frivilligt i dette kliniske studie, underskriver et informeret samtykke, har god compliance og samarbejder med opfølgning.

Specifikke inklusionskriterier:

Recidiverende/Refraktær Systemisk lupus erythematosus

1. Forsøgspersonen har tidligere diagnosticeret systemisk lupus erythematosus (SLE) (i henhold til de 1997 American College of Rheumatology reviderede SLE-klassifikationskriterier, de 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics klassifikationskriterier eller de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology fælles klassifikationskriterier);
2. Forsøgspersoner havde en modificeret SLEDAI-2K-score på ≥8 ved screening;
3. Forsøgspersonen har ≥ 1 organsystem med BILAG-2004 klasse A mobilitetsscore eller ≥ 2 organsystemer med BILAG-2004 klasse B mobilitetsscore ved screening;
4. Baseret på resultaterne af central laboratorietests ved screening, opfylder forsøgspersonen et af følgende: a. ANA ved immunofluorescens ≥ 1:80 b. Anti-dsDNA-antistoffer over normalt niveau c. Anti-Smith-antistoffer over normalt niveau.

Recidiverende/Refraktær Systemisk Sklerose

1. Opfylder 2013 ACR klassifikationskriterier for systemisk sklerose;
2. Hvis kombineret med interstitiel lungebetændelse, interstitielle forandringer antydende glasudslæt på bryst HRCT og FVC eller DLCO <70% prædiktiv værdi på lungefunktionstests;
3. Ineffektiv konventionel behandling eller recidiv af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinemæssig behandling: Anvendelse af glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyclophosphamid, samt enhver af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler,
4. methotrexat, leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, mertiomat, tacrolimus, cyclosporin og biologika, inklusive rituximab, belimumab og tetracyclin;
5. Definition af progressivitet; 1) Definition af kutant progression: stigning i mRSS >10%; 2) Definition af lungesygdomsprogression: 10% fald i FVC eller 5% fald i FVC med 15% fald i DLCO (OMERACT progression).

Recidiverende/Refraktær Primært Sjögrens Syndrom

1. Opfylder 2002 AECG kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier for primært tørt syndrom (pSS);
2. Definition af sygdomsaktivitet: undersøger-vurderet sygdoms ESSDAI score på 5 eller højere;
3. Ineffektiv konventionel behandling eller recidiv af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinemæssig behandling: Anvendelse af glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyclophosphamid, samt enhver af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, methotrexat, leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, mertiomat, tacrolimus, cyclosporin og biologika, inklusive rituximab, belimumab og tetracyclin.

Recidiverende/Refraktær Reumatoid Arthritis

1. Opfylder diagnostiske kriterier for 2010 ACR/EULAR klassifikation. Diagnose af moderat eller svært aktiv reumatoid arthritis med tidligere diagnosticeret reumatoid arthritis ≥ 6 måneder;
2. En hævet ledtælling på ≥ 6 (baseret på 66 ledtællinger) og en øm ledtælling på ≥ 6 (baseret på 68 ledtællinger) under screeningsperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erythrocytsedimentationshastighed (ESR) ≥ 28 mm/h under screeningsperioden;
4. EULAR definition af refraktær reumatoid arthritis:

1) Behandlingsfiasko i henhold til EULAR anbefalede retningslinjer og behandlingsfiasko med ≥2 b/tsDMARDs på trods af behandlingsfiasko med csDMARDs. (i) medmindre behandling med bDMARDs/tsDMARDs er begrænset på grund af socioøkonomiske faktorer; og (ii) hvis behandling med csDMARDs er kontraindiceret, så opfylder behandlingsfiasko med ≥2 b/tsDMARDs af forskellige mekanismer også betingelsen); 2) Symptomhåndtering af RA anses for problematisk af både patienten og lægen; 3) Tegn antydende aktiv eller progressiv sygdom, hvis mindst 1 af følgende 5 punkter er opfyldt (Opfyldelse af alle tre af nedenstående kriterier kan diagnosticeres som reumatoid arthritis): i. Mindst moderat sygdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI>10); ii. Tegn og/eller symptomer antydende aktiv sygdom; iii. Uformåen til at reducere glukokortikoider til mindre end 7,5 mg/dag prednison eller ækvivalent; iv. Hurtig billeddannende progression (1-års stigning på ≥5 point i vander Heijde modificeret Sharp score); v. Nedsat livskvalitet på grund af RA, selvom RA er godt kontrolleret.

Recidiverende/refraktær anti-neutrofilt cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis

1. Opfylder 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatøs polyangiitis, eosinofil granulomatøs polyangiitis;
2. Positiv ANCA relaterede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv);
3. Birmingham Vaskulitis Aktivitetsskalaen (BVAS) er ≥ 15 point (en total score på 63 point), indikerende aktiviteten af vaskulitistilstanden;
4. Glomerulær filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI formel) ≥15 ml/min/1,73 m2 under screeningsperioden.

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et hvilket som helst af følgende almindelige eksklusionskriterier eller sygdoms-specifikke eksklusionskriterier, vil ikke være berettigede til dette studie.

Almindelige eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med kendte svære allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation over for ethvert lægemiddel under forsøget (cyclophosphamid, fludarabin, tozumabs), eller forsøgspersoner med en historie for svære allergiske reaktioner;
2. Eksistens eller mistanke om ukontrollerbare eller behandlingsbare svampe, bakterielle, virale eller andre infektioner;
3. Forsøgspersoner med centrale nervesystemsforstyrrelser forårsaget af AD'er eller ikke forårsaget af AD'er (inklusive epilepsi, psykiske lidelser, organiske encefalopatisyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encefalitis, central nervesystems vaskulitis);
4. Forsøgspersoner med relativt alvorlige hjerte sygdomme, såsom angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt og arytmi;
5. Forsøgspersoner med medfødt immunoglobulinmangel;
6. Forsøgspersoner med maligne tumorer (undtagen ikke-melanom hudkræft og in situ cervical, blære- og brystkræft, der har været sygdom-fri i mere end 5 år);
7. Forsøgspersoner med terminal nyresvigt;
8. Forsøgspersoner med positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kern antistof (HBcAb) og HBV DNA titer i perifert blod højere end den øvre detektionsgrænse; Patienter med positive hepatitis C virus (HCV) antistoffer og positivt perifert blod HCV RNA; Personer, der er positive for human immundefekt virus (HIV) antistoffer; Dem, der har testet positive for syfilis;
9. Forsøgspersoner med psykisk sygdom og svær kognitiv impairment;
10. Forsøgspersoner, der har modtaget anden klinisk forsøgsbehandling inden for 6 måneder;
11. Gravide eller agter at blive gravide kvinder;
12. Forsøgspersoner med hypertension eller diabetes, der ikke kan kontrolleres med medicin;
13. Efter undersøgerens mening er der andre årsager, der forhindrer nogle forsøgspersoner i at blive inkluderet i dette studie.

Specifikke eksklusionskriterier:

Recidiverende/Refraktær Systemisk lupus erythematosus

1. Undtagen SLE, enhver klinisk signifikant historie for hjerte, endokrine, blod, lever, immunsystem, metabolske, urinvejs, lunge, neurologiske, hud, psykiske eller nyrelidelser, eller andre større sygdomme, der kan forstyrre administrationen af KN3601 (som bestemt af undersøgeren);
2. Undtagen SLE, enhver aktiv hud sygdom, der kunne forstyrre forskningsevalueringen af SLE inklusive men ikke begrænset til psoriasis, dermatomyositis, systemisk sklerose, ikke-SLE kutane lupus manifestationer (såsom kutane vaskulopatier, periunguale kapillær dilation, fingerspids sklerose, reumatoide noduler, erythema multiforme, bensår) eller lægemiddel-induceret lupus.

Recidiverende/Refraktær Primært Sjögrens Syndrom

1. SSc-lignende sygdom forårsaget af miljømæssige, indtagelses- eller injektionsfaktorer, ledsaget af andre autoimmune sygdomme (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, polymyositis osv.).

Recidiverende/Refraktært tørt syndrom

1. Kombineret leverskrumose;
2. Kombination af aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller anden myeloproliferativ sygdom (MPD).

Recidiverende/Refraktær Reumatoid Arthritis

1. Funktionel status af reumatoid arthritis gradueret på niveau 4 i henhold til ACR.

Recidiverende/refraktær ANCA-associeret vaskulitis

1. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Hvis patienten har alveolar blødning, er invasiv lungeventilation påkrævet, estimeret til at vare længere end screeningsperioden.