眼付属器MALTリンパ腫に対するオレラブチニブ＋低線量放射線療法またはリツキシマブ

辺縁帯リンパ腫（MZL）は、B細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）の中で比較的よく見られるタイプであり、その発生率はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）および濾胞性リンパ腫（FL）に次いで2番目に高い。 臨床症状と病理学的特徴の違いにより、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（MALT）、別名節外性辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫（NMZL）、脾臓辺縁帯リンパ腫（SMZL）の3つのサブタイプに分類される。 MZLの発生率は年齢とともに増加する。 EMZL患者の診断時中央年齢は60歳である。 その特徴は主に緩慢で、ほとんどが原発部位に限局している。 5年全生存率と10年全生存率はそれぞれ88.7％と81.4％であり、中央全生存期間は13年である。 SMZL患者の診断時中央年齢は65歳である。 その特徴は主に緩慢であるが、25〜30％の患者が侵襲的な挙動を示す。 5年全生存率と10年全生存率はそれぞれ79.7％と57.9％であり、中央全生存期間は9年（侵襲性<4年）である。 NMZL患者の診断時中央年齢は通常50〜60歳である。 その特徴は通常侵襲的である。 5年全生存率と10年全生存率はそれぞれ76.5％と62.8％であり、中央全生存期間は8年である。 MZLの全生存期間は長いが、患者はしばしば再発し、複数回の再発に直面する可能性がある。 したがって、MZLに対する適切な治療戦略の選択が特に重要である。

その中でも、粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯（MALT）リンパ腫は、B細胞由来の低悪性度非ホジキンリンパ腫である。 その臨床経過は比較的緩慢で、しばしば節外臓器の粘膜関連リンパ組織に発生する。 眼窩付属器リンパ腫（OAL）は、成人の眼窩付属器で最も一般的な悪性腫瘍であり、全リンパ腫の1％から2％、節外リンパ腫の8％を占める。 MALTリンパ腫はOALで最も一般的な病理学的タイプである。 眼窩付属器MALTリンパ腫（OAML）は、アジアではOALの80％から98％、欧米では50％から78％を占める。 OAMLは、眼窩付属器（眼瞼、結膜、涙腺、眼窩など）を侵すMALTリンパ腫である。 中国では、男性の発生率が女性より高く、中央年齢は45〜60歳である。 ほとんどの病変は眼窩付属器の局所および周囲組織のみを侵し、一部の患者ではリンパ節または遠隔臓器への浸潤がある。 臨床症状は侵襲臓器の形態と機能の障害であり、疾患経過は緩慢である。 ほとんどの患者は予後が良好である。

OAML病変のほとんどは眼窩付属器に限局しており、最も頻繁に侵される部位は眼窩（>40％）、次いで結膜（35％〜40％）、眼瞼（10％〜15％）、涙腺（≦10％）である。 局所病変が広範な場合、複合病変が発生することがあり、すなわち眼窩付属器の複数部位が同時に侵される；少数の患者では眼窩付属器外の組織や臓器への浸潤がある。 片側性の浸潤がより一般的であるが、少数では両側性の浸潤も見られる。 ほとんどの患者には、発熱、体重減少、寝汗などのB症状はない。 病理学的検査はリンパ腫診断のゴールドスタンダードである。 OAMLの臨床症状および画像検査には明らかな特異的所見が乏しいため、この疾患は病理学的検査を通じて診断されなければならない。

OAMLの実臨床研究では、中国の11施設から694人のOAML患者が登録された。 そのうち、229人の患者は、OAML診断後に手術後残存リンパ腫病変や症状がなかったため、経過観察（W&W）戦略を受けた。 合計160例（34.4％）が放射線療法（RT）を24〜36グレイの線量で受けた。 187例（40.2％）がR-CHOP、R-CVP、BR、またはCHOP、CVPなどの免疫療法および化学療法レジメンを受けた。11人の患者がリツキシマブ治療を受けた。 8人の患者がリツキシマブと局所眼窩放射線療法の併用を受けた。 術後補助療法を受けた455人の患者について最良反応が評価された。 全奏効率（ORR）は94.5％（完全奏効237例、部分奏効193例を含む）であり、5人の患者に疾患進行があった。 中央追跡期間は731日（12-7443）であり、合計142人の患者に疾患進行または再発（20.5％）があり、そのうち130例が眼窩内再発、12例（8.5％）が眼窩外再発であった。 DLBCLへの組織学的転換と定義された患者は1人のみであった。 47人の患者が救済RT治療を受け、そのうち45人が寛解（95.7％）を達成し、23例が完全寛解であった。 18人の患者が死亡し、リンパ腫関連事象による死亡は3人のみであった。 10年全生存率は95.5％、10年リンパ腫特異的全生存率は99.3％であった。 RTを受けた患者の有害事象には、33例（20.6％）のドライアイ症候群、16例（10％）の視力低下、2例（1.3％）の白内障が含まれた。 これは、OAMLに対するRTの安全性がさらに改善される必要があることを示している。 2025年NCCNガイドラインも、眼窩領域についてはまず低線量を選択すべきであり、24Gyの代替として2回分割での4Gyを使用できると指摘している。 この極低線量レジメンを使用する際は、放射線腫瘍医および眼科医による定期的かつ慎重なフォローアップ（適切な身体検査および画像検査を含む）が極めて重要である。 不完全奏効または再発の患者には、決定的な線量が推奨される。

BTKは非受容体型チロシン蛋白質TECファミリーに属し、Bリンパ球、肥満細胞、マクロファージ、単球、好中球などに発現している。 これはB細胞抗原受容体（BCR）シグナル伝達における重要な分子であり、細胞周期の正の調節因子と分化性サイトカインを活性化することでB細胞の発生と分化を制御する。 また、アポトーシス促進および抑制蛋白質の発現を調節することでB細胞の生存と増殖を制御する。 BTK阻害剤はBCRシグナル伝達経路を標的としてB細胞の成熟と活性化を抑制する。

一次治療MZLにおけるBTKiの予備的探索結果は有望である。 アカラブルチニブは、新世代のBTK阻害剤として、他のBTK阻害剤と比較して高い選択性を有する。 以前の研究では、1μMの濃度で、456種類のテストされたキナーゼ中90％以上のBTKを阻害し、これまでに報告されている中で最もキナーゼ選択性の高いBTK阻害剤であることが示されている。 有害反応は主に頭痛、疲労などであり、ほとんどが軽度で、全体的な忍容性は良好である。 辺縁帯リンパ腫治療におけるアカラブルチニブの第II相臨床試験の結果に基づき、2023年4月21日、新規BTK（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤アカラブルチニブが中国国家薬品監督管理局（NMPA）により再発／難治性辺縁帯リンパ腫（MZL）患者の治療に承認され、中国で初めてかつ現在唯一のMZL適応を持つ小分子標的薬となった。 研究では、CD20モノクローナル抗体を含む少なくとも1つの治療を受けた再発／難治性MZL患者に対して、アカラブルチニブ単剤療法のORRは57.8％、完全奏効率（CRR）は12％、中央奏効持続期間（DOR）は34.3か月であった。 ある研究では、眼窩付属器節外性辺縁帯B細胞リンパ腫治療におけるオレラブルチニブと超低線量放射線療法の併用の有効性と安全性が検討された。 合計21人のOA-EMZL患者が登録され、そのうち3人が両側性浸潤、残り18人が片側性浸潤であった。 17人の患者が治療を完了し、ORRは100％（17/17）、完全奏効率は94.1％（16/17）であった。 オレラブルチニブ治療中、8人の患者は皮膚炎、ドライアイ、結膜炎、流涙などの早期毒性反応を経験しなかった。 涙腺切除術を受けた1人の患者は、ドライアイ症状の悪化を経験しなかった。 超低線量放射線療法とオレラブルチニブのOAMLへの併用は、治療効果を改善するだけでなく、放射線療法の毒性反応を著しく軽減し、限局性OAMLに対する新たな治療選択肢を提供した。

放射線療法はOAMLで広く使用され、著明な有効性を達成しているが、依然としていくつかの欠点がある。 例えば、従来の放射線療法線量は比較的高く、白内障、ドライアイ、角膜炎などの一連の眼合併症を引き起こす可能性がある。 これらの合併症は患者の視機能に影響を与えるだけでなく、生活の質に著しい悪影響を及ぼす。 さらに、放射線療法の長期的な副作用は治療後数年経ってから徐々に現れる可能性があり、患者の長期的なフォローアップと管理負担を増加させる。 したがって、OAML患者に対してより効率的で低毒性の治療選択肢を探求することは、価値ある科学的および臨床的試みである。 このため、本研究では、OAML治療におけるオレラブルチニブと低線量放射線療法の併用、およびオレラブルチニブとCD20モノクローナル抗体リツキシマブの併用を検討し、OAML患者により包括的かつ効果的な治療選択肢を提供することを目的とした。