奥布替尼联合低剂量放疗或利妥昔单抗治疗眼附属器MALT淋巴瘤

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种相对常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），发病率仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。 根据临床表现和病理特征的不同，分为三种亚型：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT），也称为结外边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。 MZL的发病率随年龄增长而增加。 EMZL患者的中位诊断年龄为60岁。 其特点主要是惰性，且大多数局限于原发部位。 5年总生存率和10年总生存率分别为88.7%和81.4%；中位总生存期为13年。 SMZL患者的中位诊断年龄为65岁。 其特点主要是惰性，25-30%的患者表现出侵袭性行为。 5年总生存率和10年总生存率分别为79.7%和57.9%；中位总生存期为9年（侵袭性<4年）。 NMZL患者的中位诊断年龄通常在50至60岁之间。 其特点通常是侵袭性。 5年总生存率和10年总生存率分别为76.5%和62.8%；中位总生存期为8年。 尽管MZL的总生存期较长，但患者常复发，并可能面临多次复发。 因此，为MZL选择合适的治疗策略尤为重要。

其中，黏膜相关淋巴组织结外边缘区（MALT）淋巴瘤是一种源于B细胞的低级别非霍奇金淋巴瘤。 其临床病程相对惰性，常发生在结外器官的黏膜相关淋巴组织中。 眼眶附件淋巴瘤（OAL）是成人眼眶附件最常见的恶性肿瘤，占所有淋巴瘤的1%至2%，占结外淋巴瘤的8%。 MALT淋巴瘤是OAL最常见的病理类型。 眼眶附件MALT淋巴瘤（OAML）在亚洲占OAL的80%至98%，在西方国家占50%至78%。 OAML是涉及眼眶附件（眼睑、结膜、泪腺、眼眶等）的MALT淋巴瘤。 在中国，发病率男性高于女性，中位年龄为45至60岁。 大多数病变仅侵犯眼眶附件的局部及周围组织，部分患者有淋巴结或远处器官受累。 临床表现为受累器官的形态和功能损害，病程缓慢。 大多数患者预后良好。

大多数OAML病变局限于眼眶附件，最常受累部位为眼眶（>40%），其次为结膜（35%至40%）、眼睑（10%至15%）和泪腺（≤10%）。 当局部病变广泛时，可能发生复合病变，即眼眶附件的多个部位同时受累；少数患者有眼眶附件外组织和器官受累。 单侧受累更常见，但少数也表现为双侧受累。 大多数患者无发热、体重减轻和盗汗等B症状。 病理检查是淋巴瘤诊断的金标准。 由于OAML的临床表现和影像学检查缺乏明显的特异性表现，本病必须通过病理检查确诊。

一项关于OAML的真实世界研究纳入了来自中国11个中心的694例OAML患者。 其中，229例患者因手术后无残留淋巴瘤病变或症状，在OAML诊断后接受了观察等待（W&W）策略。 共160例（34.4%）接受了放射治疗（RT），剂量为24至36格雷。 187例（40.2%）接受了免疫治疗和化疗方案，如R-CHOP、R-CVP、BR或CHOP、CVP等。11例患者接受了利妥昔单抗治疗。 8例患者接受了利妥昔单抗联合局部眼部放疗。 对455例接受术后巩固治疗的患者进行了最佳反应评估。 总体缓解率（ORR）为94.5%（包括237例完全缓解和193例部分缓解），5例患者出现疾病进展。 中位随访时间为731天（12-7443），共142例患者出现疾病进展或复发（20.5%），包括130例眼内复发和12例（8.5%）眼外复发。 仅1例患者被定义为组织学转化为DLBCL。 47例患者接受了挽救性RT治疗，其中45例获得缓解（95.7%），包括23例完全缓解。 18例患者死亡，仅3例患者死于淋巴瘤相关事件。 10年总生存率为95.5%，10年淋巴瘤特异性总生存率为99.3%。 接受RT治疗的患者中，不良事件包括33例（20.6%）干眼症、16例（10%）视力下降和2例（1.3%）白内障。 这表明RT治疗OAML的安全性仍需进一步提高。 2025年NCCN指南也指出，对于眼部区域，应首选低剂量，4戈瑞分两次可作为24戈瑞的替代方案。 当使用这种极低剂量方案时，定期和仔细地由放射肿瘤科医生和眼科医生随访（包括适当的体格检查和影像学研究）至关重要。 对于不完全缓解或复发的患者，推荐使用根治性剂量。

BTK属于非受体酪氨酸蛋白TEC家族，在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等中表达。 它是B细胞抗原受体（BCR）信号传导的关键分子，通过激活细胞周期正调节因子和分化细胞因子来控制B细胞的发育和分化。 它还通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的生存和增殖。 BTK抑制剂靶向BCR信号通路，抑制B细胞的成熟和激活。

BTKi在一线MZL中的初步探索结果令人鼓舞。 阿卡替尼作为一种新一代BTK抑制剂，与其他BTK抑制剂相比具有高选择性。 先前研究表明，在1µM浓度下，它在456种测试激酶中抑制超过90%的BTK，是迄今报道的激酶选择性最高的BTK抑制剂。 不良反应主要为头痛、疲劳等，大多轻微，总体耐受性良好。 基于阿卡替尼治疗边缘区淋巴瘤的II期临床试验结果，2023年4月21日，新型BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂阿卡替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，成为中国首个且目前唯一具有MZL适应症的小分子靶向药物。 研究显示，对于曾接受至少一种包括CD20单克隆抗体治疗的复发/难治性MZL患者，阿卡替尼单药治疗的ORR为57.8%，CRR为12%，中位DOR为34.3个月。 一项研究探索了奥布替尼联合超低剂量放疗治疗眼眶附件结外边缘区B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。 共纳入21例OA-EMZL患者，其中3例为双侧受累，其余18例为单侧受累。 17例患者完成治疗，ORR为100%（17/17），CR率为94.1%（16/17）。 在奥布替尼治疗期间，8例患者未出现皮炎、干眼、结膜炎或流泪等早期毒性反应。 1例曾接受泪腺切除的患者未出现干眼症状加重。 超低剂量放疗联合奥布替尼治疗OAML不仅提高了治疗效果，还显著降低了放疗的毒性反应，为局部OAML提供了新的治疗选择。

尽管放疗在OAML中广泛应用并取得了显著疗效，但仍存在一些不足。 例如，传统放疗剂量相对较高，可能导致白内障、干眼、角膜炎等一系列眼部并发症。 这些并发症不仅影响患者的视觉功能，还对其生活质量产生显著的负面影响。 此外，放疗的长期副作用可能在治疗后数年逐渐显现，增加了患者的长期随访和管理负担。 因此，为OAML患者探索更高效、低毒的治疗方案是一项有价值的科学和临床尝试。 为此，本研究探索了奥布替尼联合低剂量放疗以及奥布替尼联合CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗OAML，旨在为OAML患者提供更全面、有效的治疗选择。