Orelabrutinib más radioterapia de baja dosis o rituximab para el linfoma MALT anexial ocular

El linfoma de la zona marginal (MZL) es un tipo relativamente común de linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL), con una tasa de incidencia solo superada por el linfoma B difuso de células grandes (DLBCL) y el linfoma folicular (FL). Según las diferentes manifestaciones clínicas y características patológicas, se divide en tres subtipos: linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), también conocido como linfoma de la zona marginal extranodal, linfoma de la zona marginal nodal (NMZL) y linfoma de la zona marginal esplénico (SMZL). La incidencia de MZL aumenta con la edad. La mediana de edad al diagnóstico para los pacientes con EMZL es de 60 años. Sus características son principalmente indolentes, y la mayoría se limita al sitio de origen. La tasa de supervivencia global a 5 años y la tasa de supervivencia global a 10 años son del 88,7 % y 81,4 %, respectivamente; la mediana del período de supervivencia global es de 13 años. La mediana de edad al diagnóstico para los pacientes con SMZL es de 65 años. Sus características son principalmente indolentes, y del 25 al 30 % de los pacientes muestran un comportamiento agresivo. La tasa de supervivencia global a 5 años y la tasa de supervivencia global a 10 años son del 79,7 % y 57,9 %, respectivamente; la mediana del período de supervivencia global es de 9 años (agresivo < 4 años). La mediana de edad al diagnóstico para los pacientes con NMZL suele estar entre 50 y 60 años. Sus características suelen ser agresivas. La tasa de supervivencia global a 5 años y la tasa de supervivencia global a 10 años son del 76,5 % y 62,8 %, respectivamente; la mediana del período de supervivencia global es de 8 años. Aunque el período de supervivencia global del MZL es largo, los pacientes a menudo recaen y pueden enfrentar múltiples recaídas. Por lo tanto, elegir una estrategia de tratamiento adecuada para el MZL es particularmente importante.

Entre ellos, el linfoma de la zona marginal extranodal de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) es un linfoma no Hodgkin de bajo grado derivado de células B. Su curso clínico es relativamente indolente y a menudo ocurre en tejidos linfoides asociados a mucosas de órganos extranodales. El linfoma de anexos orbitarios (OAL) es el tumor maligno más común de los anexos orbitarios en adultos, representando del 1 % al 2 % de todos los linfomas y el 8 % de los linfomas extranodales. El linfoma MALT es el tipo patológico más común de OAL. El linfoma MALT de anexos orbitarios (OAML) representa del 80 % al 98 % de OAL en Asia y del 50 % al 78 % en países occidentales. OAML es linfoma MALT que involucra los anexos orbitarios (párpados, conjuntiva, glándulas lagrimales, órbita, etc.). En China, la incidencia es mayor en hombres que en mujeres, con una mediana de edad de 45 a 60 años. La mayoría de las lesiones solo invaden los tejidos locales y circundantes de los anexos orbitarios, y algunos pacientes tienen afectación de ganglios linfáticos u órganos distantes. Las manifestaciones clínicas son daño a la morfología y función de los órganos involucrados, con un curso de la enfermedad lento. La mayoría de los pacientes tienen un buen pronóstico.

La mayoría de las lesiones de OAML se limitan a los anexos orbitarios, siendo el sitio más frecuentemente involucrado la órbita (>40 %), seguido de la conjuntiva (35 % a 40 %), los párpados (10 % a 15 %) y las glándulas lagrimales (≤10 %). Cuando las lesiones locales son extensas, pueden ocurrir lesiones compuestas, es decir, múltiples sitios de los anexos orbitarios se ven afectados al mismo tiempo; un pequeño número de pacientes tiene afectación de tejidos y órganos fuera de los anexos orbitarios. La afectación unilateral es más común, pero unos pocos también presentan afectación bilateral. La mayoría de los pacientes no presentan síntomas B como fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos. El examen patológico es el estándar de oro para el diagnóstico de linfoma. Debido a la falta de manifestaciones específicas evidentes en las manifestaciones clínicas y los exámenes de imagen de OAML, esta enfermedad debe diagnosticarse mediante examen patológico.

Un estudio del mundo real de OAML incluyó a 694 pacientes con OAML de 11 centros en China. Entre ellos, 229 pacientes recibieron una estrategia de espera vigilante (W&W) después del diagnóstico de OAML debido a la ausencia de lesiones linfomatosas residuales o síntomas después de la cirugía. Un total de 160 casos (34,4 %) recibieron radioterapia (RT) con una dosis de 24 a 36 Gray. 187 casos (40,2 %) recibieron regímenes de inmunoterapia y quimioterapia como R-CHOP, R-CVP, BR, o CHOP, CVP, etc. 11 pacientes recibieron tratamiento con rituximab. 8 pacientes recibieron una combinación de rituximab y radioterapia ocular local. Se evaluó la mejor respuesta para 455 pacientes que recibieron terapia de consolidación postoperatoria. La tasa de respuesta global (ORR) fue del 94,5 % (incluyendo 237 casos de respuesta completa y 193 casos de respuesta parcial), y 5 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 731 días (12-7443), y un total de 142 pacientes tuvieron progresión o recurrencia de la enfermedad (20,5 %), incluyendo 130 casos de recurrencia intraocular y 12 casos (8,5 %) de recurrencia extraocular. Solo 1 paciente fue definido como transformación histológica a DLBCL. 47 pacientes recibieron tratamiento de rescate con RT, de los cuales 45 lograron remisión (95,7 %), incluyendo 23 casos de remisión completa. 18 pacientes fallecieron, y solo 3 pacientes murieron por eventos relacionados con el linfoma. La tasa de supervivencia global a 10 años fue del 95,5 %, y la tasa de supervivencia global específica del linfoma a 10 años fue del 99,3 %. Los eventos adversos en pacientes que recibieron RT incluyeron síndrome de ojo seco en 33 casos (20,6 %), pérdida de visión en 16 casos (10 %) y cataratas en 2 casos (1,3 %). Esto indica que la seguridad de la RT para OAML aún necesita ser mejorada. Las guías NCCN 2025 también señalan que para el área ocular, se debe seleccionar primero una dosis baja, y 4 Gy en dos fracciones puede usarse como alternativa a 24 Gy. Al usar este régimen de dosis extremadamente baja, es crucial tener un seguimiento regular y cuidadoso con oncólogos radioterápicos y oftalmólogos (incluyendo exámenes físicos apropiados y estudios de imagen). Para pacientes con remisión incompleta o recurrencia, se recomienda una dosis definitiva.

BTK pertenece a la familia de proteínas tirosina quinasa no receptora TEC y se expresa en linfocitos B, mastocitos, macrófagos, monocitos, neutrófilos, etc. Es una molécula clave en la señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) y controla el desarrollo y diferenciación de células B al activar reguladores positivos del ciclo celular y citoquinas de diferenciación. También controla la supervivencia y proliferación de células B al regular la expresión de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. Los inhibidores de BTK se dirigen a la vía de señalización de BCR para inhibir la maduración y activación de células B.

Los resultados de la exploración preliminar de BTKi en MZL de primera línea son alentadores. Acalabrutinib, como un inhibidor de BTK de nueva generación, tiene alta selectividad en comparación con otros inhibidores de BTK. Estudios previos han demostrado que a una concentración de 1 µM, inhibe más del 90 % de BTK entre 456 quinasas probadas, lo que lo convierte en el inhibidor de BTK con mayor selectividad de quinasa reportado hasta ahora. Las reacciones adversas son principalmente dolor de cabeza, fatiga, etc., en su mayoría leves, y la tolerancia general es buena. Basado en los resultados del ensayo clínico de fase II de acalabrutinib en el tratamiento del linfoma de la zona marginal, el 21 de abril de 2023, el nuevo inhibidor de BTK (tirosina quinasa de Bruton) acalabrutinib fue aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China para el tratamiento de pacientes con linfoma de la zona marginal (MZL) recidivante/refractario, convirtiéndose en el primer y actualmente el único fármaco dirigido de pequeña molécula con indicación de MZL en China. El estudio mostró que para pacientes con MZL recidivante/refractario que habían recibido al menos un tratamiento que incluía anticuerpos monoclonales CD20, la ORR de acalabrutinib en monoterapia fue del 57,8 %, la CRR fue del 12 %, y la mediana de DOR fue de 34,3 meses. Un estudio exploró la eficacia y seguridad de orelabrutinib combinado con radioterapia de dosis ultra baja en el tratamiento del linfoma de células B de la zona marginal extranodal de anexos oculares. Se incluyeron un total de 21 pacientes con OA-EMZL, entre los cuales 3 pacientes tenían afectación bilateral y los 18 pacientes restantes tenían afectación unilateral. 17 pacientes completaron el tratamiento, con una ORR del 100 % (17/17) y una tasa de CR del 94,1 % (16/17). Durante el tratamiento con orelabrutinib, 8 pacientes no experimentaron reacciones tóxicas tempranas como dermatitis, ojo seco, conjuntivitis o lagrimeo. Un paciente que se había sometido a resección de la glándula lagrimal no experimentó agravamiento de los síntomas de ojo seco. La combinación de radioterapia de dosis ultra baja y orelabrutinib para OAML no solo mejoró el efecto del tratamiento sino que también redujo significativamente las reacciones tóxicas de la radioterapia, proporcionando una nueva opción de tratamiento para OAML localizado.

Aunque la radioterapia se usa ampliamente en OAML y ha logrado una eficacia significativa, aún tiene algunas deficiencias. Por ejemplo, la dosis tradicional de radioterapia es relativamente alta, lo que puede llevar a una serie de complicaciones oculares como cataratas, ojo seco y queratitis. Estas complicaciones no solo afectan la función visual de los pacientes sino que también tienen un impacto negativo significativo en su calidad de vida. Además, los efectos secundarios a largo plazo de la radioterapia pueden emerger gradualmente varios años después del tratamiento, aumentando la carga de seguimiento y manejo a largo plazo de los pacientes. Por lo tanto, explorar opciones de tratamiento más eficientes y de baja toxicidad para pacientes con OAML es un valioso intento científico y clínico. Por esta razón, este estudio exploró la combinación de orelabrutinib con radioterapia de dosis baja y orelabrutinib con el anticuerpo monoclonal CD20 rituximab en el tratamiento de OAML, con el fin de proporcionar opciones de tratamiento más completas y efectivas para pacientes con OAML.