Orelabrutinib Più Radioterapia a Basso Dosaggio O Rituximab Per Linfoma MALT Dell'Annesso Oculare

Il linfoma della zona marginale (MZL) è un tipo relativamente comune di linfoma non Hodgkin a cellule B (B-NHL), con un tasso di incidenza secondo solo al linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e al linfoma follicolare (FL). In base a diverse manifestazioni cliniche e caratteristiche patologiche, è suddiviso in tre sottotipi: linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), noto anche come linfoma extranodale della zona marginale, linfoma nodale della zona marginale (NMZL) e linfoma splenico della zona marginale (SMZL). L'incidenza di MZL aumenta con l'età. L'età mediana alla diagnosi per i pazienti con EMZL è di 60 anni. Le sue caratteristiche sono principalmente indolenti e la maggior parte è limitata al sito di origine. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni e il tasso di sopravvivenza globale a 10 anni sono rispettivamente dell'88,7% e dell'81,4%; il periodo mediano di sopravvivenza globale è di 13 anni. L'età mediana alla diagnosi per i pazienti con SMZL è di 65 anni. Le sue caratteristiche sono principalmente indolenti e il 25-30% dei pazienti mostra un comportamento aggressivo. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni e il tasso di sopravvivenza globale a 10 anni sono rispettivamente del 79,7% e del 57,9%; il periodo mediano di sopravvivenza globale è di 9 anni (aggressivo < 4 anni). L'età mediana alla diagnosi per i pazienti con NMZL è solitamente compresa tra 50 e 60 anni. Le sue caratteristiche sono solitamente aggressive. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni e il tasso di sopravvivenza globale a 10 anni sono rispettivamente del 76,5% e del 62,8%; il periodo mediano di sopravvivenza globale è di 8 anni. Sebbene il periodo di sopravvivenza globale di MZL sia lungo, i pazienti spesso recidivano e possono affrontare multiple recidive. Pertanto, scegliere una strategia terapeutica appropriata per MZL è particolarmente importante.<\/p>

Tra questi, il linfoma extranodale della zona marginale del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) è un linfoma non Hodgkin di basso grado derivato da cellule B. Il suo decorso clinico è relativamente indolente e si verifica spesso nei tessuti linfoidi associati alle mucose di organi extranodali. Il linfoma degli annessi orbitali (OAL) è il tumore maligno più comune degli annessi orbitali negli adulti, rappresentando l'1% al 2% di tutti i linfomi e l'8% dei linfomi extranodali. Il linfoma MALT è il tipo patologico più comune di OAL. Il linfoma MALT degli annessi orbitali (OAML) rappresenta l'80% al 98% di OAL in Asia e il 50% al 78% nei paesi occidentali. OAML è il linfoma MALT che coinvolge gli annessi orbitali (palpebre, congiuntiva, ghiandole lacrimali, orbita, ecc.). In Cina, l'incidenza è maggiore negli uomini che nelle donne, con un'età mediana di 45-60 anni. La maggior parte delle lesioni invade solo i tessuti locali e circostanti degli annessi orbitali e alcuni pazienti hanno coinvolgimento linfonodale o di organi distanti. Le manifestazioni cliniche sono danni alla morfologia e alla funzione degli organi coinvolti, con un decorso lento della malattia. La maggior parte dei pazienti ha una buona prognosi.<\/p>

La maggior parte delle lesioni OAML sono limitate agli annessi orbitali, con il sito più frequentemente coinvolto essendo l'orbita (>40%), seguita dalla congiuntiva (35% al 40%), palpebre (10% al 15%) e ghiandole lacrimali (≤10%). Quando le lesioni locali sono estese, possono verificarsi lesioni composite, cioè più siti degli annessi orbitali sono coinvolti simultaneamente; un piccolo numero di pazienti ha coinvolgimento di tessuti e organi al di fuori degli annessi orbitali. Il coinvolgimento unilaterale è più comune, ma alcuni presentano anche coinvolgimento bilaterale. La maggior parte dei pazienti non ha sintomi B come febbre, perdita di peso e sudorazione notturna. L'esame patologico è lo standard di riferimento per la diagnosi di linfoma. A causa della mancanza di manifestazioni specifiche evidenti nelle manifestazioni cliniche e negli esami di imaging di OAML, questa malattia deve essere diagnosticata attraverso l'esame patologico.<\/p>

Uno studio del mondo reale su OAML ha incluso 694 pazienti OAML da 11 centri in Cina. Tra questi, 229 pazienti hanno ricevuto una strategia di attesa e osservazione (W&W) dopo la diagnosi di OAML a causa dell'assenza di lesioni linfomatose residue o sintomi dopo l'intervento chirurgico. Un totale di 160 casi (34,4%) ha ricevuto radioterapia (RT) con una dose di 24-36 Gray. 187 casi (40,2%) hanno ricevuto regimi di immunoterapia e chemioterapia come R-CHOP, R-CVP, BR o CHOP, CVP, ecc. 11 pazienti hanno ricevuto trattamento con rituximab. 8 pazienti hanno ricevuto una combinazione di rituximab e radioterapia oculare locale. La migliore risposta è stata valutata per 455 pazienti che hanno ricevuto terapia di consolidamento postoperatoria. Il tasso di risposta complessiva (ORR) era del 94,5% (inclusi 237 casi di risposta completa e 193 casi di risposta parziale) e 5 pazienti hanno avuto progressione della malattia. Il follow-up mediano era di 731 giorni (12-7443) e un totale di 142 pazienti ha avuto progressione o recidiva della malattia (20,5%), inclusi 130 casi di recidiva intraoculare e 12 casi (8,5%) di recidiva extraoculare. Solo 1 paziente è stato definito come trasformazione istologica in DLBCL. 47 pazienti hanno ricevuto trattamento di salvataggio con RT, di cui 45 hanno raggiunto la remissione (95,7%), inclusi 23 casi di remissione completa. 18 pazienti sono morti e solo 3 pazienti sono morti per eventi correlati al linfoma. Il tasso di sopravvivenza globale a 10 anni era del 95,5% e il tasso di sopravvivenza globale specifico per linfoma a 10 anni era del 99,3%. Gli eventi avversi nei pazienti che ricevevano RT includevano sindrome dell'occhio secco in 33 casi (20,6%), perdita della vista in 16 casi (10%) e cataratta in 2 casi (1,3%). Ciò indica che la sicurezza della RT per OAML deve ancora essere ulteriormente migliorata. Le linee guida NCCN 2025 sottolineano anche che per l'area oculare, dovrebbe essere selezionata prima una dose bassa e 4 Gy in due frazioni può essere utilizzata come alternativa a 24 Gy. Quando si utilizza questo regime a dose estremamente bassa, è cruciale avere un follow-up regolare e attento con oncologi radioterapisti e oftalmologi (includendo appropriati esami fisici e studi di imaging). Per i pazienti con remissione incompleta o recidiva, è raccomandata una dose definitiva.<\/p>

BTK appartiene alla famiglia delle proteine tirosin-chinasiche non recettoriali TEC ed è espresso nei linfociti B, mastociti, macrofagi, monociti, neutrofili, ecc. È una molecola chiave nella segnalazione del recettore dell'antigene delle cellule B (BCR) e controlla lo sviluppo e la differenziazione delle cellule B attivando regolatori positivi del ciclo cellulare e citochine di differenziazione. Controlla anche la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B regolando l'espressione di proteine pro-apoptotiche e anti-apoptotiche. Gli inibitori di BTK prendono di mira la via di segnalazione BCR per inibire la maturazione e l'attivazione delle cellule B.<\/p>

I risultati preliminari dell'esplorazione di BTKi nel MZL di prima linea sono incoraggianti. Acalabrutinib, come inibitore di BTK di nuova generazione, ha un'elevata selettività rispetto ad altri inibitori di BTK. Studi precedenti hanno mostrato che a una concentrazione di 1 µM, inibisce oltre il 90% di BTK tra 456 chinasi testate, rendendolo l'inibitore di BTK con la più alta selettività per chinasi riportata finora. Le reazioni avverse sono principalmente mal di testa, affaticamento, ecc., per lo più lievi e la tolleranza complessiva è buona. Sulla base dei risultati dello studio clinico di fase II di acalabrutinib nel trattamento del linfoma della zona marginale, il 21 aprile 2023, il nuovo inibitore di BTK (Bruton's tyrosine kinase) acalabrutinib è stato approvato dalla National Medical Products Administration (NMPA) della Cina per il trattamento di pazienti con linfoma della zona marginale (MZL) recidivante/refrattario, diventando il primo e attualmente l'unico farmaco mirato a piccole molecole con indicazione MZL in Cina. Lo studio ha mostrato che per i pazienti con MZL recidivante/refrattario che avevano ricevuto almeno un trattamento inclusi anticorpi monoclonali CD20, l'ORR della monoterapia con acalabrutinib era del 57,8%, il CRR era del 12% e la DOR mediana era di 34,3 mesi. Uno studio ha esplorato l'efficacia e la sicurezza di orelabrutinib combinato con radioterapia a dose ultrabassa nel trattamento del linfoma extranodale della zona marginale a cellule B degli annessi oculari. Sono stati inclusi un totale di 21 pazienti con OA-EMZL, tra i quali 3 pazienti avevano coinvolgimento bilaterale e i restanti 18 pazienti avevano coinvolgimento unilaterale. 17 pazienti hanno completato il trattamento, con un ORR del 100% (17/17) e un tasso di CR del 94,1% (16/17). Durante il trattamento con orelabrutinib, 8 pazienti non hanno sperimentato reazioni tossiche precoci come dermatite, occhio secco, congiuntivite o lacrimazione. Un paziente che aveva subito resezione della ghiandola lacrimale non ha sperimentato sintomi aggravati di occhio secco. La combinazione di radioterapia a dose ultrabassa e orelabrutinib per OAML non solo ha migliorato l'effetto terapeutico ma ha anche ridotto significativamente le reazioni tossiche della radioterapia, fornendo una nuova opzione terapeutica per OAML localizzato.<\/p>

Sebbene la radioterapia sia ampiamente utilizzata in OAML e abbia ottenuto un'efficacia significativa, presenta ancora alcuni svantaggi. Ad esempio, la dose tradizionale di radioterapia è relativamente alta, il che può portare a una serie di complicanze oculari come cataratta, occhio secco e cheratite. Queste complicanze non solo influenzano la funzione visiva dei pazienti ma hanno anche un impatto negativo significativo sulla loro qualità di vita. Inoltre, gli effetti collaterali a lungo termine della radioterapia possono emergere gradualmente diversi anni dopo il trattamento, aumentando il carico di follow-up e gestione a lungo termine dei pazienti. Pertanto, esplorare opzioni terapeutiche più efficienti e a bassa tossicità per i pazienti OAML è un tentativo scientifico e clinico prezioso. Per questo motivo, questo studio ha esplorato la combinazione di orelabrutinib con radioterapia a bassa dose e orelabrutinib con l'anticorpo monoclonale CD20 rituximab nel trattamento di OAML, al fine di fornire opzioni terapeutiche più complete ed efficaci per i pazienti OAML.<\/p>