Orelabrutinib Plus Lågdos Strålbehandling Eller Rituximab För Oftalmisk Adnexal MALT Lymfom

Marginalzonlymfom (MZL) är en relativt vanlig typ av B-cells non-Hodgkins lymfom (B-NHL), med en incidens som endast är andra till diffus storkärnigt B-cellslymfom (DLBCL) och follikulärt lymfom (FL). Enligt olika kliniska manifestationer och patologiska egenskaper delas det in i tre undertyper: mukosaförknippat lymfoidvävnadslymfom (MALT), även känt som extranodalt marginalzonlymfom, nodalt marginalzonlymfom (NMZL), och spleniskt marginalzonlymfom (SMZL). Incidensen av MZL ökar med åldern. Medianåldern vid diagnos för EMZL-patienter är 60 år. Dess egenskaper är huvudsakligen indolenta, och de flesta är begränsade till ursprungsplatsen. Den 5-åriga totala överlevnaden och 10-åriga totala överlevnaden är 88,7 % respektive 81,4 %; den mediana totala överlevnadstiden är 13 år. Medianåldern vid diagnos för SMZL-patienter är 65 år. Dess egenskaper är huvudsakligen indolenta, och 25–30 % av patienterna visar aggressivt beteende. Den 5-åriga totala överlevnaden och 10-åriga totala överlevnaden är 79,7 % respektive 57,9 %; den mediana totala överlevnadstiden är 9 år (aggressivt < 4 år). Medianåldern vid diagnos för NMZL-patienter är vanligtvis mellan 50 och 60 år. Dess egenskaper är vanligtvis aggressiva. Den 5-åriga totala överlevnaden och 10-åriga totala överlevnaden är 76,5 % respektive 62,8 %; den mediana totala överlevnadstiden är 8 år. Även om den totala överlevnadstiden för MZL är lång, återfaller patienterna ofta och kan möta flera återfall. Därför är valet av en lämplig behandlingsstrategi för MZL särskilt viktigt.

Bland dessa är mukosaförknippat lymfoidvävnads extranodalt marginalzon (MALT) lymfom ett låggradigt non-Hodgkins lymfom som härrör från B-celler. Dess kliniska förlopp är relativt indolent och det uppstår ofta i mukosaförknippad lymfoidvävnad i extranodala organ. Orbital annexlymfom (OAL) är den vanligaste maligna tumören i orbitala annexen hos vuxna, vilket utgör 1 % till 2 % av alla lymfom och 8 % av extranodala lymfom. MALT-lymfom är den vanligaste patologiska typen av OAL. Orbitalt annex MALT-lymfom (OAML) utgör 80 % till 98 % av OAL i Asien och 50 % till 78 % i västländer. OAML är MALT-lymfom som involverar orbitala annexen (ögonlock, konjunktiva, tårkörtlar, orbita, etc.). I Kina är incidensen högre hos män än hos kvinnor, med en medianålder på 45 till 60 år. De flesta lesioner invaderar endast de lokala och omgivande vävnaderna i orbitala annexen, och vissa patienter har lymfknute- eller fjärrorganinvolvering. De kliniska manifestationerna är skador på morfologin och funktionen hos de involverade organen, med en långsam sjukdomsgång. De flesta patienter har en god prognos.

De flesta OAML-lesioner är begränsade till orbitala annexen, med den oftast involverade platsen being orbita (>40 %), följt av konjunktiva (35 % till 40 %), ögonlock (10 % till 15 %), och tårkörtlar (≤10 %). När lokala lesioner är omfattande kan sammansatta lesioner uppstå, det vill säga flera platser av orbitala annexen är involverade samtidigt; ett litet antal patienter har involvering av vävnader och organ utanför orbitala annexen. Ensidig involvering är vanligare, men några presenterar också dubbelsidig involvering. De flesta patienter har inte B-symptom såsom feber, viktminskning och nattliga svettningar. Patologisk undersökning är guldstandarden för lymfomdiagnos. På grund av bristen på uppenbara specifika manifestationer i de kliniska manifestationerna och bildundersökningarna av OAML måste denna sjukdom diagnostiseras genom patologisk undersökning.

En verklig världsstudie av OAML inkluderade 694 OAML-patienter från 11 centra i Kina. Bland dessa fick 229 patienter en bevaknings- och väntestrategi (W&W) efter diagnos av OAML på grund av inga kvarvarande lymfomlesioner eller symptom efter kirurgi. Totalt 160 fall (34,4 %) fick strålterapi (RT) med en dos av 24 till 36 Gray. 187 fall (40,2 %) fick immunterapi- och kemoterapiregimer såsom R-CHOP, R-CVP, BR, eller CHOP, CVP, etc. 11 patienter fick rituximabbehandling. 8 patienter fick en kombination av rituximab och lokal okulär strålterapi. Den bästa responsen utvärderades för 455 patienter som fick postoperativ konsolideringsterapi. Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 94,5 % (inklusive 237 fall av komplett respons och 193 fall av partiell respons), och 5 patienter hade sjukdomsframsteg. Medianuppföljningen var 731 dagar (12–7443), och totalt 142 patienter hade sjukdomsframsteg eller återfall (20,5 %), inklusive 130 fall av intraokulärt återfall och 12 fall (8,5 %) av extraokulärt återfall. Endast 1 patient definierades som histologisk transformation till DLBCL. 47 patienter fick räddnings-RT-behandling, varav 45 uppnådde remission (95,7 %), inklusive 23 fall av komplett remission. 18 patienter dog, och endast 3 patienter dog av lymfomrelaterade händelser. Den 10-åriga totala överlevnaden var 95,5 %, och den 10-åriga lymfomspecifika totala överlevnaden var 99,3 %. Biverkningar hos patienter som fick RT inkluderade torra ögonsyndrom i 33 fall (20,6 %), synförsämring i 16 fall (10 %), och katarakt i 2 fall (1,3 %). Detta indikerar att säkerheten för RT för OAML fortfarande behöver förbättras ytterligare. 2025 NCCN-riktlinjerna pekar också på att för ögområdet bör en låg dos väljas först, och 4 Gy i två fraktioner kan användas som ett alternativ till 24 Gy. När detta extremt lågdosregim används är det avgörande att ha regelbunden och noggrann uppföljning med strålterapeuter och oftalmologer (inklusive lämpliga fysiska undersökningar och bildstudier). För patienter med ofullständig remission eller återfall rekommenderas en definitiv dos.

BTK tillhör den icke-receptortyrosinproteinet TEC-familjen och uttrycks i B-lymfocyter, mastceller, makrofager, monocyter, neutrofiler, etc. Det är en nyckelmolekyl i B-cells antigenreceptor (BCR) signalering och kontrollerar B-cellsutveckling och differentiering genom att aktivera cellcykelpositiva regulatorer och differentieringscytokiner. Det kontrollerar också B-cellssurvival och proliferation genom att reglera uttrycket av proapoptotiska och antiapoptotiska proteiner. BTK-hämmare riktar sig mot BCR-signaleringsvägen för att inhibera B-cellsmognad och aktivering.

De preliminära utforskningsresultaten av BTKi i första linjen MZL är uppmuntrande. Acalabrutinib, som en ny generation BTK-hämmare, har hög selektivitet jämfört med andra BTK-hämmare. Tidigare studier har visat att vid en koncentration av 1 µM inhiberar det mer än 90 % av BTK bland 456 testade kinaser, vilket gör det till den BTK-hämmare med högst kinasselektivitet rapporterad hittills. Biverkningarna är huvudsakligen huvudvärk, trötthet, etc., mestadels milda, och den totala toleransen är god. Baserat på resultaten av fas II klinisk prövning av acalabrutinib i behandling av marginalzonlymfom, den 21 april 2023, godkändes den nya BTK (Brutons tyrosinkinas) hämmaren acalabrutinib av National Medical Products Administration (NMPA) i Kina för behandling av återfallande/refraktärt marginalzonlymfom (MZL) patienter, vilket blev den första och för närvarande enda småmolekylära målmedicinen med MZL-indikation i Kina. Studien visade att för patienter med återfallande/refraktärt MZL som hade fått minst en behandling inklusive CD20 monoklonala antikroppar, var ORR för acalabrutinib monoterapi 57,8 %, CRR var 12 %, och den mediana DOR var 34,3 månader. En studie utforskade effektiviteten och säkerheten av orelabrutinib kombinerat med ultralågdosstrålterapi i behandlingen av okulärt annex extranodalt marginalzon B-cellslymfom. Totalt 21 patienter med OA-EMZL inkluderades, bland vilka 3 patienter hade dubbelsidig involvering och de återstående 18 patienterna hade ensidig involvering. 17 patienter slutförde behandlingen, med en ORR på 100 % (17/17) och en CR-frekvens på 94,1 % (16/17). Under orelabrutinibbehandling upplevde 8 patienter inte tidiga toxiska reaktioner såsom dermatit, torra ögon, konjunktivit eller tårflöde. En patient som hade genomgått tårkörtelresektion upplevde inte förvärrade torra ögonsymptom. Kombinationen av ultralågdosstrålterapi och orelabrutinib för OAML förbättrade inte bara behandlingseffekten utan minskade också signifikant de toxiska reaktionerna av strålterapi, vilket ger ett nytt behandlingsalternativ för lokaliserad OAML.

Även om strålterapi är brett använd i OAML och har uppnått signifikant effektivitet, har den fortfarande några brister. Till exempel är den traditionella strålterapidosen relativt hög, vilket kan leda till en serie okulära komplikationer såsom katarakt, torra ögon och keratit. Dessa komplikationer påverkar inte bara patienternas visuella funktion utan har också en betydande negativ inverkan på deras livskvalitet. Dessutom kan de långsiktiga biverkningarna av strålterapi gradvis dyka upp flera år efter behandling, vilket ökar patienternas långsiktiga uppföljnings- och hanteringsbörda. Därför är utforskandet av mer effektiva och lågtoxiska behandlingsalternativ för OAML-patienter ett värdefullt vetenskapligt och kliniskt försök. För detta syfte utforskade denna studie kombinationen av orelabrutinib med lågdosstrålterapi och orelabrutinib med CD20 monoklonal antikropp rituximab i behandlingen av OAML, för att ge mer omfattande och effektiva behandlingsalternativ för OAML-patienter.