Orelabrutinib pluss lavdose stråleterapi eller rituximab for okulær adneks MALT-lymfom

Marginalsone lymfom (MZL) er en relativt vanlig type B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL), med en insidensrate som kun er lavere enn diffust storcelle B-celle lymfom (DLBCL) og follikulært lymfom (FL). I henhold til ulike kliniske manifestasjoner og patologiske trekk, deles det inn i tre undertyper: slimhinncassosiert lymfoidvev lymfom (MALT), også kjent som ekstranodalt marginalsone lymfom, nodalt marginalsone lymfom (NMZL) og splenisk marginalsone lymfom (SMZL). Insidensen av MZL øker med alderen. Medianalderen ved diagnose for EMZL-pasienter er 60 år. Dets karakteristikker er hovedsakelig indolente, og de fleste er begrenset til opprinnelsesstedet. 5-års totaloverlevelsesraten og 10-års totaloverlevelsesraten er henholdsvis 88,7 % og 81,4 %; median totaloverlevelsesperiode er 13 år. Medianalderen ved diagnose for SMZL-pasienter er 65 år. Dets karakteristikker er hovedsakelig indolente, og 25–30 % av pasientene viser aggressiv atferd. 5-års totaloverlevelsesraten og 10-års totaloverlevelsesraten er henholdsvis 79,7 % og 57,9 %; median totaloverlevelsesperiode er 9 år (aggressiv < 4 år). Medianalderen ved diagnose for NMZL-pasienter er vanligvis mellom 50 og 60 år. Dets karakteristikker er vanligvis aggressive. 5-års totaloverlevelsesraten og 10-års totaloverlevelsesraten er henholdsvis 76,5 % og 62,8 %; median totaloverlevelsesperiode er 8 år. Selv om totaloverlevelsesperioden for MZL er lang, opplever pasientene ofte tilbakefall og kan stå overfor flere tilbakefall. Derfor er valg av en passende behandlingsstrategi for MZL spesielt viktig.

Blant disse er slimhinncassosiert lymfoidvev ekstranodalt marginalsone (MALT) lymfom et lavgradig non-Hodgkin lymfom avledet fra B-celler. Dets kliniske forløp er relativt indolent og det forekommer ofte i slimhinncassosiert lymfoidvev i ekstranodale organer. Orbital adneks lymfom (OAL) er den vanligste maligne svulsten i orbitaladneksene hos voksne, og utgjør 1 % til 2 % av alle lymfomer og 8 % av ekstranodale lymfomer. MALT lymfom er den vanligste patologiske typen av OAL. Orbital adneks MALT lymfom (OAML) utgjør 80 % til 98 % av OAL i Asia og 50 % til 78 % i vestlige land. OAML er MALT lymfom som involverer orbitaladneksene (øyelokk, konjunktiva, tårekjertler, bane, etc.). I Kina er insidensen høyere hos menn enn hos kvinner, med en medianalder på 45 til 60 år. De fleste lesjoner invaderer kun de lokale og omkringliggende vevene i orbitaladneksene, og noen pasienter har lymfeknute- eller fjernorganinvolvering. De kliniske manifestasjonene er skade på morfologien og funksjonen til de involverte organene, med et langsomt sykdomsforløp. De fleste pasienter har en god prognose.

De fleste OAML-lesjoner er begrenset til orbitaladneksene, med det hyppigst involverte stedet being banen (>40 %), etterfulgt av konjunktiva (35 % til 40 %), øyelokk (10 % til 15 %) og tårekjertler (≤10 %). Når lokale lesjoner er omfattende, kan sammensatte lesjoner oppstå, det vil si at flere steder i orbitaladneksene er involvert samtidig; et lite antall pasienter har involvering av vev og organer utenfor orbitaladneksene. Ensidig involvering er mer vanlig, men noen få presenterer også med dobbeltsidig involvering. De fleste pasienter har ikke B-symptomer som feber, vekttap og nattesvette. Patologisk undersøkelse er gullstandarden for lymfomdiagnose. På grunn av mangel på tydelige spesifikke manifestasjoner i de kliniske manifestasjonene og bildeundersøkelsene av OAML, må denne sykdommen diagnostiseres gjennom patologisk undersøkelse.

En reellverdensstudie av OAML inkluderte 694 OAML-pasienter fra 11 sentre i Kina. Blant disse fikk 229 pasienter en vent-og-se (W&W) strategi etter diagnose av OAML på grunn av ingen gjenværende lymfomlesjoner eller symptomer etter operasjon. Totalt 160 tilfeller (34,4 %) mottok stråleterapi (RT) med en dose på 24 til 36 Gray. 187 tilfeller (40,2 %) mottok immunterapi- og kjemoterapiregimer som R-CHOP, R-CVP, BR eller CHOP, CVP, etc. 11 pasienter mottok rituximab-behandling. 8 pasienter mottok en kombinasjon av rituximab og lokal okulær stråleterapi. Den beste responsen ble evaluert for 455 pasienter som mottok postoperativ konsolideringsterapi. Den totale responsraten (ORR) var 94,5 % (inkludert 237 tilfeller av fullstendig respons og 193 tilfeller av partiell respons), og 5 pasienter hadde sykdomsprogresjon. Median oppfølgingstid var 731 dager (12–7443), og totalt 142 pasienter hadde sykdomsprogresjon eller tilbakefall (20,5 %), inkludert 130 tilfeller av intraokulært tilbakefall og 12 tilfeller (8,5 %) av ekstraokulært tilbakefall. Kun 1 pasient ble definert som histologisk transformasjon til DLBCL. 47 pasienter mottok rednings-RT-behandling, hvorav 45 oppnådde remisjon (95,7 %), inkludert 23 tilfeller av fullstendig remisjon. 18 pasienter døde, og kun 3 pasienter døde av lymfomrelaterte hendelser. 10-års totaloverlevelsesraten var 95,5 %, og 10-års lymfomspesifikk totaloverlevelsesrate var 99,3 %. Bivirkninger hos pasienter som mottok RT inkluderte tørre øyne-syndrom i 33 tilfeller (20,6 %), synstap i 16 tilfeller (10 %) og katarakt i 2 tilfeller (1,3 %). Dette indikerer at sikkerheten til RT for OAML fortsatt må forbedres ytterligere. 2025 NCCN-retningslinjene peker også på at for øyeområdet bør en lav dose velges først, og 4 Gy i to fraksjoner kan brukes som et alternativ til 24 Gy. Ved bruk av dette ekstremt lavdoserte regimet er det avgjørende å ha regelmessig og nøye oppfølging med stråleonkologer og oftalmologer (inkludert passende fysiske undersøkelser og bildeundersøkelser). For pasienter med ufullstendig remisjon eller tilbakefall, anbefales en definitiv dose.

BTK tilhører ikke-reseptor tyrosinprotein TEC-familien og uttrykkes i B-lymfocytter, mastceller, makrofager, monocytter, nøytrofile granulocytter, etc. Det er et nøkkelmolekyl i B-celle antigenreseptor (BCR) signalering og kontrollerer B-celleutvikling og differensiering ved å aktivere celle syklus positive regulatorer og differensieringscytokiner. Det kontrollerer også B-celleoverlevelse og proliferasjon ved å regulere uttrykket av pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner. BTK-hemmere retter seg mot BCR-signaleringsveien for å hemme B-cellemodning og aktivering.

De foreløpige utforskingsresultatene av BTKi i første-linje MZL er oppmuntrende. Acalabrutinib, som en nygenerasjons BTK-hemmer, har høy selektivitet sammenlignet med andre BTK-hemmere. Tidligere studier har vist at ved en konsentrasjon på 1 µM, hemmer den mer enn 90 % av BTK blant 456 testede kinaser, noe som gjør den til BTK-hemmeren med høyest kinaseselektivitet rapportert så langt. Bivirkningene er hovedsakelig hodepine, tretthet, etc., for det meste milde, og den totale toleransen er god. Basert på resultatene fra fase II klinisk studie av acalabrutinib i behandling av marginalsone lymfom, ble den nye BTK (Brutons tyrosinkinase)-hemmeren acalabrutinib godkjent av National Medical Products Administration (NMPA) i Kina den 21. april 2023 for behandling av relapserende/refraktært marginalsone lymfom (MZL) pasienter, og ble den første og foreløpig eneste småmolekylære målrettede legemiddelet med MZL-indikasjon i Kina. Studien viste at for pasienter med relapserende/refraktært MZL som hadde mottatt minst én behandling inkludert CD20 monoklonale antistoffer, var ORR for acalabrutinib monoterapi 57,8 %, CRR var 12 %, og median DOR var 34,3 måneder. En studie utforsket effektiviteten og sikkerheten til orelabrutinib kombinert med ultralavdose stråleterapi i behandlingen av okulær adneks ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom. Totalt 21 pasienter med OA-EMZL ble inkludert, hvorav 3 pasienter hadde dobbeltsidig involvering og de resterende 18 pasientene hadde ensidig involvering. 17 pasienter fullførte behandlingen, med en ORR på 100 % (17/17) og en CR-rate på 94,1 % (16/17). Under orelabrutinib-behandling opplevde 8 pasienter ikke tidlige toksiske reaksjoner som dermatitt, tørre øyne, konjunktivitt eller tåreflod. En pasient som hadde gjennomgått tårekjertelreseksjon opplevde ikke forverrede tørre øyne-symptomer. Kombinasjonen av ultralavdose stråleterapi og orelabrutinib for OAML forbedret ikke bare behandlingseffekten, men reduserte også betydelig de toksiske reaksjonene fra stråleterapien, og ga et nytt behandlingsalternativ for lokaliserte OAML.

Selv om stråleterapi er mye brukt i OAML og har oppnådd betydelig effekt, har den fortsatt noen mangler. For eksempel er den tradisjonelle stråleterapidosen relativt høy, noe som kan føre til en rekke okulære komplikasjoner som katarakt, tørre øyne og keratitt. Disse komplikasjonene påvirker ikke bare pasientenes visuelle funksjon, men har også en betydelig negativ innvirkning på deres livskvalitet. I tillegg kan de langsiktige bivirkningene av stråleterapi gradvis dukke opp flere år etter behandling, noe som øker pasientenes langsiktige oppfølgings- og administrasjonsbyrde. Derfor er utforskning av mer effektive og lavtoksiske behandlingsalternativer for OAML-pasienter et verdifullt vitenskapelig og klinisk forsøk. Av denne grunn utforsket denne studien kombinasjonen av orelabrutinib med lavdose stråleterapi og orelabrutinib med CD20 monoklonal antistoff rituximab i behandlingen av OAML, for å gi mer omfattende og effektive behandlingsalternativer for OAML-pasienter.