Orelabrutinib Plus Nízkodávková Radioterapie Nebo Rituximab Pro Okulární Adnexální MALT Lymfom

Margiální zónový lymfom (MZL) je relativně častý typ B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu (B-NHL) s incidencí druhou nejvyšší po difúzním velkobuněčném B-buněčném lymfomu (DLBCL) a folikulárním lymfomu (FL). Podle různých klinických projevů a patologických znaků se dělí na tři podtypy: lymfom slizničního asociovaného lymfoidního tkáně (MALT), také známý jako extranodální margiální zónový lymfom, nodální margiální zónový lymfom (NMZL) a slezinný margiální zónový lymfom (SMZL). Incidence MZL stoupá s věkem. Medián věku při diagnóze u pacientů s EMZL je 60 let. Jeho charakteristiky jsou hlavně indolentní a většina je omezena na místo původu. 5leté celkové přežití a 10leté celkové přežití je 88,7 % respektive 81,4 %; medián celkového přežití je 13 let. Medián věku při diagnóze u pacientů se SMZL je 65 let. Jeho charakteristiky jsou hlavně indolentní a 25–30 % pacientů vykazuje agresivní chování. 5leté celkové přežití a 10leté celkové přežití je 79,7 % respektive 57,9 %; medián celkového přežití je 9 let (agresivní < 4 roky). Medián věku při diagnóze u pacientů s NMZL je obvykle mezi 50 a 60 lety. Jeho charakteristiky jsou obvykle agresivní. 5leté celkové přežití a 10leté celkové přežití je 76,5 % respektive 62,8 %; medián celkového přežití je 8 let. Ačkoli je celkové přežití MZL dlouhé, pacienti často relabují a mohou čelit více relapsům. Proto je volba vhodné léčebné strategie pro MZL obzvláště důležitá.

Mezi nimi je lymfom slizničního asociovaného lymfoidního tkáně extranodální margiální zóny (MALT) nízkostupňový non-Hodgkinův lymfom odvozený z B buněk. Jeho klinický průběh je relativně indolentní a často se vyskytuje ve slizničních asociovaných lymfoidních tkáních extranodálních orgánů. Orbitální adnexální lymfom (OAL) je nejčastější maligní nádor orbitálních adnex u dospělých, představuje 1 % až 2 % všech lymfomů a 8 % extranodálních lymfomů. MALT lymfom je nejčastější patologický typ OAL. Orbitální adnexální MALT lymfom (OAML) představuje 80 % až 98 % OAL v Asii a 50 % až 78 % v západních zemích. OAML je MALT lymfom, který postihuje orbitální adnexa (oční víčka, spojivku, slzné žlázy, orbitu atd.). V Číně je incidence vyšší u mužů než u žen, s mediánem věku 45 až 60 let. Většina lézí napadá pouze lokální a okolní tkáně orbitálních adnex a někteří pacienti mají postižení lymfatických uzlin nebo vzdálených orgánů. Klinické projevy jsou poškození morfologie a funkce postižených orgánů s pomalým průběhem onemocnění. Většina pacientů má dobrou prognózu.

Většina OAML lézí je omezena na orbitální adnexa, s nejčastěji postiženým místem orbita (>40 %), následována spojivkou (35 % až 40 %), očními víčky (10 % až 15 %) a slznými žlázami (≤10 %). Když jsou lokální léze rozsáhlé, mohou nastat kompozitní léze, tj. více míst orbitálních adnex je postiženo současně; malý počet pacientů má postižení tkání a orgánů mimo orbitální adnexa. Jednostranné postižení je častější, ale někteří také prezentují oboustranné postižení. Většina pacientů nemá B příznaky jako horečka, úbytek hmotnosti a noční pocení. Patologické vyšetření je zlatým standardem pro diagnózu lymfomu. Kvůli nedostatku zjevných specifických projevů v klinických projevech a zobrazovacích vyšetřeních OAML musí být toto onemocnění diagnostikováno patologickým vyšetřením.

Reálná studie OAML zahrnovala 694 pacientů s OAML z 11 center v Číně. Mezi nimi 229 pacientů dostalo strategii sledování a čekání (W&W) po diagnóze OAML kvůli žádným reziduálním lymfomovým lézím nebo příznakům po operaci. Celkem 160 případů (34,4 %) dostalo radioterapii (RT) s dávkou 24 až 36 Grayů. 187 případů (40,2 %) dostalo imunoterapii a chemoterapeutické režimy jako R-CHOP, R-CVP, BR nebo CHOP, CVP atd. 11 pacientů dostalo léčbu rituximabem. 8 pacientů dostalo kombinaci rituximabu a lokální oční radioterapie. Nejlepší odpověď byla vyhodnocena pro 455 pacientů, kteří dostali pooperační konsolidační terapii. Celková míra odpovědi (ORR) byla 94,5 % (včetně 237 případů kompletní odpovědi a 193 případů parciální odpovědi) a 5 pacientů mělo progresi onemocnění. Medián sledování byl 731 dní (12–7443) a celkem 142 pacientů mělo progresi nebo recidivu onemocnění (20,5 %), včetně 130 případů nitrooční recidivy a 12 případů (8,5 %) mimooční recidivy. Pouze 1 pacient byl definován jako histologická transformace na DLBCL. 47 pacientů dostalo záchrannou RT léčbu, z nichž 45 dosáhlo remise (95,7 %), včetně 23 případů kompletní remise. 18 pacientů zemřelo a pouze 3 pacienti zemřeli na lymfomem související události. 10leté celkové přežití bylo 95,5 % a 10leté lymfom-specifické celkové přežití bylo 99,3 %. Nežádoucí účinky u pacientů přijímajících RT zahrnovaly syndrom suchého oka u 33 případů (20,6 %), ztrátu zraku u 16 případů (10 %) a kataraktu u 2 případů (1,3 %). To ukazuje, že bezpečnost RT pro OAML stále potřebuje být dále zlepšena. Směrnice NCCN 2025 také poukazují, že pro oblast oka by měla být nejprve zvolena nízká dávka a 4 Gy ve dvou frakcích může být použito jako alternativa k 24 Gy. Při použití tohoto extrémně nízkodávkového režimu je klíčové mít pravidelné a pečlivé sledování s radiačními onkology a oftalmology (včetně vhodných fyzických vyšetření a zobrazovacích studií). Pro pacienty s nekompletní remisí nebo recidivou je doporučena definitivní dávka.

BTK patří do nereceptorové tyrozinkové proteinové TEC rodiny a je exprimován v B lymfocytech, mastocytech, makrofázích, monocytech, neutrofilech atd. Je to klíčová molekula v signalizaci B-buněčného antigenního receptoru (BCR) a kontroluje vývoj a diferenciaci B buněk aktivací pozitivních regulátorů buněčného cyklu a diferenciačních cytokinů. Také kontroluje přežití a proliferaci B buněk regulací exprese pro-apoptotických a anti-apoptotických proteinů. Inhibitory BTK cílí na signalizační dráhu BCR k inhibici zrání a aktivace B buněk.

Výsledky předběžného průzkumu BTKi v první linii MZL jsou povzbudivé. Acalabrutinib, jako inhibitor BTK nové generace, má vysokou selektivitu ve srovnání s jinými inhibitory BTK. Předchozí studie ukázaly, že při koncentraci 1 µM inhibuje více než 90 % BTK mezi 456 testovanými kinázami, což z něj činí inhibitor BTK s nejvyšší kinázovou selektivitou dosud hlášenou. Nežádoucí reakce jsou hlavně bolesti hlavy, únava atd., většinou mírné, a celková tolerance je dobrá. Na základě výsledků fáze II klinického hodnocení acalabrutinibu v léčbě margiálního zónového lymfomu, 21. dubna 2023, byl nový inhibitor BTK (Brutonova tyrozinková kináza) acalabrutinib schválen Národní správou léčivých přípravků (NMPA) Číny pro léčbu pacientů s relabovaným/refrakterním margiálním zónovým lymfomem (MZL), čímž se stal prvním a v současnosti jediným malomolekulárním cíleným lékem s indikací MZL v Číně. Studie ukázala, že pro pacienty s relabovaným/refrakterním MZL, kteří dostali alespoň jednu léčbu včetně CD20 monoklonálních protilátek, byla ORR monoterapie acalabrutinibem 57,8 %, CRR byla 12 % a medián DOR byl 34,3 měsíce. Studie zkoumala účinnost a bezpečnost orelabrutinibu kombinovaného s ultra-nízkodávkovou radioterapií v léčbě okulárního adnexálního extranodálního margiálního zónového B-buněčného lymfomu. Celkem bylo zahrnuto 21 pacientů s OA-EMZL, mezi nimiž 3 pacienti měli oboustranné postižení a zbývajících 18 pacientů mělo jednostranné postižení. 17 pacientů dokončilo léčbu, s ORR 100 % (17/17) a mírou CR 94,1 % (16/17). Během léčby orelabrutinibem 8 pacientů nezažilo časné toxické reakce jako dermatitida, suché oko, zánět spojivek nebo slzení. Jeden pacient, který podstoupil odstranění slzné žlázy, nezažil zhoršené příznaky suchého oka. Kombinace ultra-nízkodávkové radioterapie a orelabrutinibu pro OAML nejen zlepšila léčebný efekt, ale také významně snížila toxické reakce radioterapie, poskytujíc novou léčebnou možnost pro lokalizovaný OAML.

Ačkoli je radioterapie široce používána v OAML a dosáhla významné účinnosti, stále má některé nedostatky. Například tradiční radioterapeutická dávka je relativně vysoká, což může vést k řadě očních komplikací jako katarakta, suché oko a keratitida. Tyto komplikace nejen ovlivňují vizuální funkci pacientů, ale také mají významný negativní dopad na jejich kvalitu života. Navíc dlouhodobé vedlejší účinky radioterapie mohou postupně vyvstat několik let po léčbě, zvyšujíc dlouhodobé sledování a managementovou zátěž pacientů. Proto je zkoumání efektivnějších a nízkotoxických léčebných možností pro pacienty s OAML hodnotným vědeckým a klinickým pokusem. Z tohoto důvodu tato studie zkoumala kombinaci orelabrutinibu s nízkodávkovou radioterapií a orelabrutinibu s CD20 monoklonální protilátkou rituximabem v léčbě OAML, aby poskytla komplexnější a efektivnější léčebné možnosti pro pacienty s OAML.