Orelabrutinib Plus Lage-Dosis Radiotherapie Of Rituximab Voor Oculaire Adnexale MALT Lymfoom

Marginale zone lymfoom (MZL) is een relatief veelvoorkomend type B-cel non-Hodgkinlymfoom (B-NHL), met een incidentie die alleen wordt overtroffen door diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en folliculair lymfoom (FL). Op basis van verschillende klinische manifestaties en pathologische kenmerken wordt het onderverdeeld in drie subtypes: mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsellymfoom (MALT), ook bekend als extranodaal marginaal zone lymfoom, nodaal marginaal zone lymfoom (NMZL) en splenisch marginaal zone lymfoom (SMZL). De incidentie van MZL neemt toe met de leeftijd. De mediane leeftijd bij diagnose voor EMZL-patiënten is 60 jaar. De kenmerken zijn voornamelijk indolent en de meeste zijn beperkt tot de oorsprongsplaats. De 5-jaars totale overleving en 10-jaars totale overleving zijn respectievelijk 88,7% en 81,4%; de mediane totale overlevingstijd is 13 jaar. De mediane leeftijd bij diagnose voor SMZL-patiënten is 65 jaar. De kenmerken zijn voornamelijk indolent, en 25-30% van de patiënten vertoont agressief gedrag. De 5-jaars totale overleving en 10-jaars totale overleving zijn respectievelijk 79,7% en 57,9%; de mediane totale overlevingstijd is 9 jaar (agressief < 4 jaar). De mediane leeftijd bij diagnose voor NMZL-patiënten ligt gewoonlijk tussen 50 en 60 jaar. De kenmerken zijn gewoonlijk agressief. De 5-jaars totale overleving en 10-jaars totale overleving zijn respectievelijk 76,5% en 62,8%; de mediane totale overlevingstijd is 8 jaar. Hoewel de totale overlevingstijd van MZL lang is, recidiveren patiënten vaak en kunnen ze meerdere recidieven ondergaan. Daarom is het kiezen van een geschikte behandelingsstrategie voor MZL bijzonder belangrijk.

Daarvan is mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel extranodaal marginaal zone (MALT) lymfoom een laaggradig non-Hodgkinlymfoom afkomstig van B-cellen. Het klinische beloop is relatief indolent en het komt vaak voor in mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel van extranodale organen. Orbitaal adnexaal lymfoom (OAL) is de meest voorkomende maligne tumor van de orbitaal adnexa bij volwassenen, goed voor 1% tot 2% van alle lymfomen en 8% van extranodale lymfomen. MALT-lymfoom is het meest voorkomende pathologische type van OAL. Orbitaal adnexaal MALT-lymfoom (OAML) vertegenwoordigt 80% tot 98% van OAL in Azië en 50% tot 78% in westerse landen. OAML is MALT-lymfoom dat de orbitaal adnexa (oogleden, conjunctiva, traanklieren, orbita, etc.) aandoet. In China is de incidentie hoger bij mannen dan bij vrouwen, met een mediane leeftijd van 45 tot 60 jaar. De meeste laesies vallen alleen de lokale en omliggende weefsels van de orbitaal adnexa aan, en sommige patiënten hebben lymfeklier- of verre orgaanbetrokkenheid. De klinische manifestaties zijn schade aan de morfologie en functie van de aangedane organen, met een traag ziektebeloop. De meeste patiënten hebben een goede prognose.

De meeste OAML-laesies zijn beperkt tot de orbitaal adnexa, waarbij de meest frequent aangedane locatie de orbita is (>40%), gevolgd door de conjunctiva (35% tot 40%), oogleden (10% tot 15%) en traanklieren (≤10%). Wanneer lokale laesies uitgebreid zijn, kunnen samengestelde laesies optreden, dat wil zeggen dat meerdere locaties van de orbitaal adnexa tegelijkertijd zijn aangedaan; een klein aantal patiënten heeft betrokkenheid van weefsels en organen buiten de orbitaal adnexa. Unilaterale betrokkenheid komt vaker voor, maar enkele presenteren zich ook met bilaterale betrokkenheid. De meeste patiënten hebben geen B-symptomen zoals koorts, gewichtsverlies en nachtzweten. Pathologisch onderzoek is de gouden standaard voor lymfoomdiagnose. Vanwege het gebrek aan duidelijke specifieke manifestaties in de klinische manifestaties en beeldvormende onderzoeken van OAML, moet deze ziekte worden gediagnosticeerd via pathologisch onderzoek.

Een real-world studie van OAML omvatte 694 OAML-patiënten uit 11 centra in China. Daarvan kregen 229 patiënten een afwachtende strategie (W&W) na diagnose van OAML vanwege geen resterende lymfoomlaesies of symptomen na operatie. In totaal kregen 160 gevallen (34,4%) radiotherapie (RT) met een dosis van 24 tot 36 Gray. 187 gevallen (40,2%) kregen immunotherapie en chemotherapieregimes zoals R-CHOP, R-CVP, BR, of CHOP, CVP, etc. 11 patiënten kregen rituximab-behandeling. 8 patiënten kregen een combinatie van rituximab en lokale oculaire radiotherapie. De beste respons werd geëvalueerd voor 455 patiënten die postoperatieve consolidatietherapie kregen. De overall response rate (ORR) was 94,5% (inclusief 237 gevallen van complete respons en 193 gevallen van partiële respons), en 5 patiënten hadden ziekteprogressie. De mediane follow-up was 731 dagen (12-7443), en in totaal hadden 142 patiënten ziekteprogressie of recidief (20,5%), waaronder 130 gevallen van intraoculair recidief en 12 gevallen (8,5%) van extraoculair recidief. Slechts 1 patiënt werd gedefinieerd als histologische transformatie naar DLBCL. 47 patiënten kregen salvage RT-behandeling, waarvan 45 remissie bereikten (95,7%), inclusief 23 gevallen van complete remissie. 18 patiënten overleden, en slechts 3 patiënten overleden aan lymfoomgerelateerde gebeurtenissen. De 10-jaars totale overleving was 95,5%, en de 10-jaars lymfoomspecifieke totale overleving was 99,3%. Bijwerkingen bij patiënten die RT kregen omvatten droge ogen syndroom in 33 gevallen (20,6%), gezichtsverlies in 16 gevallen (10%) en cataract in 2 gevallen (1,3%). Dit geeft aan dat de veiligheid van RT voor OAML nog verder verbeterd moet worden. De 2025 NCCN-richtlijnen wijzen er ook op dat voor het ooggebied eerst een lage dosis moet worden gekozen, en 4 Gy in twee fracties kan worden gebruikt als alternatief voor 24 Gy. Bij gebruik van dit extreem lage-dosis regime is het cruciaal om regelmatige en zorgvuldige follow-up te hebben met radiotherapeuten en oogartsen (inclusief passende lichamelijk onderzoeken en beeldvormende studies). Voor patiënten met onvolledige remissie of recidief wordt een definitieve dosis aanbevolen.

BTK behoort tot de niet-receptor tyrosineproteïne TEC-familie en wordt tot expressie gebracht in B-lymfocyten, mestcellen, macrofagen, monocyten, neutrofielen, etc. Het is een sleutelmolecuul in B-cel antigeenreceptor (BCR) signalering en controleert B-cel ontwikkeling en differentiatie door activering van celcyclus positieve regulatoren en differentiatie cytokines. Het controleert ook B-cel overleving en proliferatie door regulering van de expressie van pro-apoptotische en anti-apoptotische eiwitten. BTK-remmers richten zich op de BCR-signaleringsroute om B-cel rijping en activering te remmen.

De voorlopige verkenningresultaten van BTKi in eerstelijns MZL zijn bemoedigend. Acalabrutinib, als een nieuwe generatie BTK-remmer, heeft hoge selectiviteit in vergelijking met andere BTK-remmers. Eerdere studies hebben aangetoond dat het bij een concentratie van 1 µM meer dan 90% van BTK remt onder 456 geteste kinasen, waardoor het de BTK-remmer met de hoogste kinase-selectiviteit is die tot nu toe is gerapporteerd. De bijwerkingen zijn voornamelijk hoofdpijn, vermoeidheid, etc., meestal mild, en de algemene tolerantie is goed. Gebaseerd op de resultaten van de fase II klinische trial van acalabrutinib bij de behandeling van marginaal zone lymfoom, werd op 21 april 2023 de nieuwe BTK (Bruton's tyrosine kinase) remmer acalabrutinib goedgekeurd door de National Medical Products Administration (NMPA) van China voor de behandeling van recidiverend/refractair marginaal zone lymfoom (MZL) patiënten, waarmee het de eerste en momenteel enige kleine molecuul gericht geneesmiddel met MZL-indicatie in China werd. De studie toonde aan dat voor patiënten met recidiverend/refractair MZL die ten minste één behandeling inclusief CD20 monoklonale antilichamen hadden ondergaan, de ORR van acalabrutinib monotherapie 57,8% was, de CRR 12%, en de mediane DOR 34,3 maanden. Een studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van orelabrutinib gecombineerd met ultra-lage-dosis radiotherapie bij de behandeling van oculair adnexaal extranodaal marginaal zone B-cellymfoom. In totaal werden 21 patiënten met OA-EMZL geïncludeerd, waarvan 3 patiënten bilaterale betrokkenheid hadden en de overige 18 patiënten unilaterale betrokkenheid. 17 patiënten voltooiden de behandeling, met een ORR van 100% (17/17) en een CR-percentage van 94,1% (16/17). Tijdens orelabrutinib-behandeling ervoeren 8 patiënten geen vroege toxische reacties zoals dermatitis, droge ogen, conjunctivitis of tranenvloed. Eén patiënt die een traanklierverwijdering had ondergaan, ervoer geen verergerde droge ogen symptomen. De combinatie van ultra-lage-dosis radiotherapie en orelabrutinib voor OAML verbeterde niet alleen het behandelingseffect maar verminderde ook significant de toxische reacties van radiotherapie, wat een nieuwe behandelingsoptie biedt voor gelokaliseerde OAML.

Hoewel radiotherapie veel wordt gebruikt in OAML en significante werkzaamheid heeft bereikt, heeft het nog steeds enkele tekortkomingen. Bijvoorbeeld, de traditionele radiotherapiedosis is relatief hoog, wat kan leiden tot een reeks oculaire complicaties zoals cataract, droge ogen en keratitis. Deze complicaties beïnvloeden niet alleen de visuele functie van patiënten maar hebben ook een significant negatieve impact op hun kwaliteit van leven. Bovendien kunnen de langetermijn bijwerkingen van radiotherapie geleidelijk opkomen enkele jaren na behandeling, wat de langetermijn follow-up en managementlast van patiënten verhoogt. Daarom is het verkennen van efficiëntere en laag-toxische behandelingsopties voor OAML-patiënten een waardevolle wetenschappelijke en klinische poging. Daarom onderzocht deze studie de combinatie van orelabrutinib met lage-dosis radiotherapie en orelabrutinib met CD20 monoklonaal antilichaam rituximab bij de behandeling van OAML, om meer uitgebreide en effectieve behandelingsopties te bieden voor OAML-patiënten.