Orelabrutinib Plus Niskodawkowa Radioterapia Lub Rytuksymab W Przypadku Chłoniaka MALT Przydatków Ocznych

Chłoniak strefy brzeżnej (MZL) to stosunkowo powszechny typ chłoniaka nieziarniczego z komórek B (B-NHL), którego częstość występowania jest druga po rozlanym chłoniaku z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniaku pęcherzykowym (FL). W zależności od różnych objawów klinicznych i cech patologicznych dzieli się go na trzy podtypy: chłoniak tkanki limfatycznej błon śluzowych (MALT), znany również jako pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej, węzłowy chłoniak strefy brzeżnej (NMZL) i śledzionowy chłoniak strefy brzeżnej (SMZL). Częstość występowania MZL wzrasta wraz z wiekiem. Mediana wieku w momencie rozpoznania u pacjentów z EMZL wynosi 60 lat. Jego cechy są głównie powolne, a większość ogranicza się do miejsca pochodzenia. 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego i 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszą odpowiednio 88,7% i 81,4%; mediana okresu przeżycia całkowitego wynosi 13 lat. Mediana wieku w momencie rozpoznania u pacjentów z SMZL wynosi 65 lat. Jego cechy są głównie powolne, a 25-30% pacjentów wykazuje agresywne zachowanie. 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego i 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszą odpowiednio 79,7% i 57,9%; mediana okresu przeżycia całkowitego wynosi 9 lat (agresywny < 4 lata). Mediana wieku w momencie rozpoznania u pacjentów z NMZL wynosi zazwyczaj od 50 do 60 lat. Jego cechy są zwykle agresywne. 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego i 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszą odpowiednio 76,5% i 62,8%; mediana okresu przeżycia całkowitego wynosi 8 lat. Chociaż okres przeżycia całkowitego MZL jest długi, pacjenci często doświadczają nawrotów i mogą zmagać się z wielokrotnymi nawrotami. Dlatego wybór odpowiedniej strategii leczenia MZL jest szczególnie ważny.

Wśród nich chłoniak MALT (tkanki limfatycznej błon śluzowych) strefy brzeżnej pozawęzłowej jest niskiego stopnia chłoniakiem nieziarniczym pochodzącym z komórek B. Jego przebieg kliniczny jest stosunkowo powolny i często występuje w tkankach limfatycznych błon śluzowych narządów pozawęzłowych. Chłoniak przydatków oka (OAL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym przydatków oka u dorosłych, stanowiąc 1% do 2% wszystkich chłoniaków i 8% chłoniaków pozawęzłowych. Chłoniak MALT jest najczęstszym typem patologicznym OAL. Chłoniak MALT przydatków oka (OAML) stanowi 80% do 98% OAL w Azji i 50% do 78% w krajach zachodnich. OAML to chłoniak MALT, który obejmuje przydatki oka (powieki, spojówkę, gruczoły łzowe, oczodół itp.). W Chinach częstość występowania jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet, z medianą wieku od 45 do 60 lat. Większość zmian obejmuje tylko miejscowe i otaczające tkanki przydatków oka, a niektórzy pacjenci mają zajęcie węzłów chłonnych lub odległych narządów. Objawy kliniczne to uszkodzenie morfologii i funkcji zajętych narządów, z powolnym przebiegiem choroby. Większość pacjentów ma dobre rokowanie.

Większość zmian OAML ogranicza się do przydatków oka, przy czym najczęściej zajętym miejscem jest oczodół (>40%), następnie spojówka (35% do 40%), powieki (10% do 15%) i gruczoły łzowe (≤10%). Gdy zmiany miejscowe są rozległe, mogą wystąpić zmiany złożone, czyli jednoczesne zajęcie wielu miejsc przydatków oka; niewielka liczba pacjentów ma zajęcie tkanek i narządów poza przydatkami oka. Częstsze jest jednostronne zajęcie, ale u nielicznych występuje również obustronne zajęcie. Większość pacjentów nie ma objawów B, takich jak gorączka, utrata masy ciała i nocne poty. Badanie patologiczne jest złotym standardem w diagnostyce chłoniaka. Ze względu na brak oczywistych specyficznych objawów w badaniach klinicznych i obrazowych OAML, choroba ta musi być diagnozowana poprzez badanie patologiczne.

Badanie rzeczywiste OAML objęło 694 pacjentów z OAML z 11 ośrodków w Chinach. Wśród nich 229 pacjentów otrzymało strategię obserwacji i czekania (W&W) po rozpoznaniu OAML z powodu braku pozostałych zmian chłoniaka lub objawów po operacji. Łącznie 160 przypadków (34,4%) otrzymało radioterapię (RT) z dawką od 24 do 36 Grayów. 187 przypadków (40,2%) otrzymało schematy immunoterapii i chemioterapii, takie jak R-CHOP, R-CVP, BR lub CHOP, CVP itp. 11 pacjentów otrzymało leczenie rytuksymabem. 8 pacjentów otrzymało kombinację rytuksymabu i miejscowej radioterapii oka. Oceniono najlepszą odpowiedź u 455 pacjentów, którzy otrzymali terapię konsolidującą pooperacyjną. Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 94,5% (w tym 237 przypadków całkowitej remisji i 193 przypadki częściowej remisji), a u 5 pacjentów nastąpił postęp choroby. Mediana obserwacji wyniosła 731 dni (12-7443), a łącznie u 142 pacjentów wystąpił postęp lub nawrót choroby (20,5%), w tym 130 przypadków nawrotu wewnątrzgałkowego i 12 przypadków (8,5%) nawrotu zewnątrzgałkowego. Tylko u 1 pacjenta zdefiniowano transformację histologiczną do DLBCL. 47 pacjentów otrzymało ratunkowe leczenie RT, z czego u 45 osiągnięto remisję (95,7%), w tym 23 przypadki całkowitej remisji. 18 pacjentów zmarło, a tylko 3 pacjentów zmarło z powodu zdarzeń związanych z chłoniakiem. 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wyniósł 95,5%, a 10-letni wskaźnik przeżycia całkowitego specyficzny dla chłoniaka wyniósł 99,3%. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących RT obejmowały zespół suchego oka u 33 przypadków (20,6%), pogorszenie widzenia u 16 przypadków (10%) i zaćmę u 2 przypadków (1,3%). Wskazuje to, że bezpieczeństwo RT w OAML wciąż wymaga dalszej poprawy. Wytyczne NCCN 2025 również wskazują, że dla obszaru oka należy najpierw wybrać niską dawkę, a 4 Gy w dwóch frakcjach może być stosowane jako alternatywa dla 24 Gy. Przy stosowaniu tego wyjątkowo niskodawkowego schematu kluczowe są regularne i dokładne kontrole u onkologów radioterapeutów i okulistów (w tym odpowiednie badania fizykalne i badania obrazowe). Dla pacjentów z niecałkowitą remisją lub nawrotem zaleca się dawkę ostateczną.

BTK należy do nierceptorowej rodziny białek tyrozynowych TEC i jest eksprymowany w limfocytach B, komórkach tucznych, makrofagach, monocytach, neutrofilach itp. Jest kluczową cząsteczką w sygnalizacji receptora antygenowego komórek B (BCR) i kontroluje rozwój i różnicowanie komórek B poprzez aktywację pozytywnych regulatorów cyklu komórkowego i cytokin różnicowania. Kontroluje również przeżycie i proliferację komórek B poprzez regulację ekspresji białek proapoptotycznych i antyapoptotycznych. Inhibitory BTK celują w szlak sygnalowy BCR, aby hamować dojrzewanie i aktywację komórek B.

Wstępne wyniki badań BTKi w pierwszej linii MZL są zachęcające. Acalabrutinib, jako inhibitor BTK nowej generacji, ma wysoką selektywność w porównaniu z innymi inhibitorami BTK. Poprzednie badania wykazały, że w stężeniu 1 µM hamuje ponad 90% BTK spośród 456 badanych kinaz, co czyni go inhibitorem BTK o najwyższej selektywności kinazowej zgłoszonej dotychczas. Działania niepożądane to głównie ból głowy, zmęczenie itp., przeważnie łagodne, a ogólna tolerancja jest dobra. Na podstawie wyników badania klinicznego fazy II acalabrutinibu w leczeniu chłoniaka strefy brzeżnej, 21 kwietnia 2023 roku, nowy inhibitor BTK (kinazy tyrozynowej Brutona) acalabrutinib został zatwierdzony przez Chińską Administrację Produktów Leczniczych (NMPA) do leczenia pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL), stając się pierwszym i obecnie jedynym małocząsteczkowym lekiem celowanym ze wskazaniem MZL w Chinach. Badanie wykazało, że dla pacjentów z nawrotowym/opornym MZL, którzy otrzymali co najmniej jedno leczenie obejmujące przeciwciała monoklonalne CD20, ORR monoterapii acalabrutinibem wyniósł 57,8%, CRR 12%, a mediana DOR wyniosła 34,3 miesiąca. Badanie zbadało skuteczność i bezpieczeństwo orelabrutinibu w połączeniu z radioterapią w ultraniskiej dawce w leczeniu pozawęzłowego chłoniaka strefy brzeżnej z komórek B przydatków oka. Łącznie włączono 21 pacjentów z OA-EMZL, wśród których 3 pacjentów miało obustronne zajęcie, a pozostałych 18 pacjentów miało jednostronne zajęcie. 17 pacjentów ukończyło leczenie, z ORR 100% (17/17) i wskaźnikiem CR 94,1% (16/17). Podczas leczenia orelabrutinibem 8 pacjentów nie doświadczyło wczesnych reakcji toksycznych, takich jak zapalenie skóry, zespół suchego oka, zapalenie spojówek lub łzawienie. Jeden pacjent, który przeszedł wycięcie gruczołu łzowego, nie doświadczył nasilenia objawów suchego oka. Połączenie radioterapii w ultraniskiej dawce i orelabrutinibu w OAML nie tylko poprawiło efekt leczenia, ale także znacząco zmniejszyło reakcje toksyczne radioterapii, zapewniając nową opcję leczenia dla miejscowego OAML.

Chociaż radioterapia jest szeroko stosowana w OAML i osiągnęła znaczną skuteczność, wciąż ma pewne wady. Na przykład tradycyjna dawka radioterapii jest stosunkowo wysoka, co może prowadzić do serii powikłań ocznych, takich jak zaćma, zespół suchego oka i zapalenie rogówki. Te powikłania nie tylko wpływają na funkcję wzrokową pacjentów, ale także mają znaczący negatywny wpływ na ich jakość życia. Ponadto długoterminowe skutki uboczne radioterapii mogą stopniowo pojawiać się kilka lat po leczeniu, zwiększając długoterminowy ciężar obserwacji i zarządzania u pacjentów. Dlatego eksploracja bardziej wydajnych i niskotoksycznych opcji leczenia dla pacjentów z OAML jest wartościową próbą naukową i kliniczną. Z tego powodu to badanie zbadało kombinację orelabrutinibu z radioterapią w niskiej dawce oraz orelabrutinibu z przeciwciałem monoklonalnym CD20 rytuksymabem w leczeniu OAML, w celu zapewnienia bardziej kompleksowych i skutecznych opcji leczenia dla pacjentów z OAML.