Orelabrutinib plus Niedrigdosis-Strahlentherapie oder Rituximab für okulare Adnexa-MALT-Lymphom

Das Marginalzonenlymphom (MZL) ist ein relativ häufiger Typ des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (B-NHL) mit einer Inzidenzrate, die nur vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und dem follikulären Lymphom (FL) übertroffen wird. Je nach unterschiedlichen klinischen Manifestationen und pathologischen Merkmalen wird es in drei Subtypen unterteilt: das Schleimhaut-assoziierte lymphatische Gewebelymphom (MALT), auch bekannt als extranodales Marginalzonenlymphom, das nodale Marginalzonenlymphom (NMZL) und das splenische Marginalzonenlymphom (SMZL). Die Inzidenz von MZL steigt mit dem Alter. Das mediane Alter bei Diagnose für EMZL-Patienten beträgt 60 Jahre. Seine Eigenschaften sind hauptsächlich indolent, und die meisten sind auf den Entstehungsort beschränkt. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate und die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betragen 88,7 % bzw. 81,4 %; die mediane Gesamtüberlebensdauer beträgt 13 Jahre. Das mediane Alter bei Diagnose für SMZL-Patienten beträgt 65 Jahre. Seine Eigenschaften sind hauptsächlich indolent, und 25–30 % der Patienten zeigen aggressives Verhalten. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate und die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betragen 79,7 % bzw. 57,9 %; die mediane Gesamtüberlebensdauer beträgt 9 Jahre (aggressiv < 4 Jahre). Das mediane Alter bei Diagnose für NMZL-Patienten liegt normalerweise zwischen 50 und 60 Jahren. Seine Eigenschaften sind normalerweise aggressiv. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate und die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betragen 76,5 % bzw. 62,8 %; die mediane Gesamtüberlebensdauer beträgt 8 Jahre. Obwohl die Gesamtüberlebensdauer von MZL lang ist, erleiden Patienten oft Rückfälle und können mit multiplen Rückfällen konfrontiert sein. Daher ist die Wahl einer geeigneten Behandlungsstrategie für MZL besonders wichtig.

Dabei ist das Schleimhaut-assoziierte lymphatische Gewebe extranodale Marginalzonen (MALT)-Lymphom ein niedriggradiges Non-Hodgkin-Lymphom, das von B-Zellen abstammt. Sein klinischer Verlauf ist relativ indolent und es tritt oft in Schleimhaut-assoziiertem lymphatischem Gewebe von extranodalen Organen auf. Das orbitale Adnexallymphom (OAL) ist der häufigste maligne Tumor der orbitalen Adnexe bei Erwachsenen und macht 1 % bis 2 % aller Lymphome und 8 % der extranodalen Lymphome aus. Das MALT-Lymphom ist der häufigste pathologische Typ von OAL. Das orbitale Adnexal-MALT-Lymphom (OAML) macht 80 % bis 98 % von OAL in Asien und 50 % bis 78 % in westlichen Ländern aus. OAML ist ein MALT-Lymphom, das die orbitalen Adnexe (Augenlider, Bindehaut, Tränendrüsen, Orbit usw.) betrifft. In China ist die Inzidenz bei Männern höher als bei Frauen, mit einem medianen Alter von 45 bis 60 Jahren. Die meisten Läsionen befallen nur das lokale und umgebende Gewebe der orbitalen Adnexe, und einige Patienten haben Lymphknoten- oder Fernorganbefall. Die klinischen Manifestationen sind Schäden an der Morphologie und Funktion der betroffenen Organe, mit einem langsamen Krankheitsverlauf. Die meisten Patienten haben eine gute Prognose.

Die meisten OAML-Läsionen sind auf die orbitalen Adnexe beschränkt, wobei der am häufigsten betroffene Ort die Orbit ist (>40 %), gefolgt von der Bindehaut (35 % bis 40 %), den Augenlidern (10 % bis 15 %) und den Tränendrüsen (≤10 %). Wenn lokale Läsionen ausgedehnt sind, können kombinierte Läsionen auftreten, d. h. mehrere Stellen der orbitalen Adnexe sind gleichzeitig betroffen; eine kleine Anzahl von Patienten hat einen Befall von Geweben und Organen außerhalb der orbitalen Adnexe. Einseitiger Befall ist häufiger, aber einige zeigen auch beidseitigen Befall. Die meisten Patienten haben keine B-Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Die pathologische Untersuchung ist der Goldstandard für die Lymphomdiagnose. Aufgrund des Fehlens offensichtlicher spezifischer Manifestationen in den klinischen Manifestationen und bildgebenden Untersuchungen von OAML muss diese Krankheit durch pathologische Untersuchung diagnostiziert werden.

Eine Real-World-Studie zu OAML schloss 694 OAML-Patienten aus 11 Zentren in China ein. Unter ihnen erhielten 229 Patienten nach der Diagnose von OAML eine Wait-and-Watch (W&W)-Strategie aufgrund fehlender residualer Lymphomläsionen oder Symptome nach der Operation. Insgesamt 160 Fälle (34,4 %) erhielten Strahlentherapie (RT) mit einer Dosis von 24 bis 36 Gray. 187 Fälle (40,2 %) erhielten Immuntherapie- und Chemotherapie-Regimes wie R-CHOP, R-CVP, BR oder CHOP, CVP usw. 11 Patienten erhielten Rituximab-Behandlung. 8 Patienten erhielten eine Kombination aus Rituximab und lokaler okulärer Strahlentherapie. Das beste Ansprechen wurde für 455 Patienten bewertet, die eine postoperative Konsolidierungstherapie erhielten. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 94,5 % (einschließlich 237 Fälle von kompletter Remission und 193 Fälle von partieller Remission), und 5 Patienten hatten eine Krankheitsprogression. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 731 Tage (12–7443), und insgesamt hatten 142 Patienten eine Krankheitsprogression oder ein Rezidiv (20,5 %), einschließlich 130 Fälle von intraokulärem Rezidiv und 12 Fälle (8,5 %) von extraokulärem Rezidiv. Nur 1 Patient wurde als histologische Transformation zu DLBCL definiert. 47 Patienten erhielten Salvage-RT-Behandlung, von denen 45 eine Remission erreichten (95,7 %), einschließlich 23 Fälle von kompletter Remission. 18 Patienten starben, und nur 3 Patienten starben an lymphomassoziierten Ereignissen. Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 95,5 %, und die 10-Jahres-lymphomspezifische Gesamtüberlebensrate betrug 99,3 %. Unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die RT erhielten, umfassten trockenes Auge bei 33 Fällen (20,6 %), Sehverlust bei 16 Fällen (10 %) und Katarakt bei 2 Fällen (1,3 %). Dies zeigt, dass die Sicherheit von RT für OAML noch weiter verbessert werden muss. Die NCCN-Leitlinien 2025 weisen ebenfalls darauf hin, dass für den Augenbereich zuerst eine niedrige Dosis gewählt werden sollte und 4 Gy in zwei Fraktionen als Alternative zu 24 Gy verwendet werden können. Bei Verwendung dieses extrem niedrigdosierten Regimes ist eine regelmäßige und sorgfältige Nachsorge mit Strahlentherapeuten und Augenärzten (einschließlich geeigneter körperlicher Untersuchungen und bildgebender Studien) entscheidend. Für Patienten mit unvollständiger Remission oder Rezidiv wird eine definitive Dosis empfohlen.

BTK gehört zur nicht-Rezeptor-Tyrosinprotein-TEC-Familie und wird in B-Lymphozyten, Mastzellen, Makrophagen, Monozyten, Neutrophilen usw. exprimiert. Es ist ein Schlüsselmolekül in der B-Zell-Antigenrezeptor (BCR)-Signalübertragung und steuert die B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung durch Aktivierung von Zellzyklus-positiven Regulatoren und Differenzierungszytokinen. Es steuert auch das Überleben und die Proliferation von B-Zellen durch Regulation der Expression von pro-apoptotischen und anti-apoptotischen Proteinen. BTK-Inhibitoren zielen auf den BCR-Signalweg ab, um die B-Zell-Reifung und -Aktivierung zu hemmen.

Die vorläufigen Explorationsergebnisse von BTKi in der Erstlinien-MZL sind ermutigend. Acalabrutinib, als BTK-Inhibitor der neuen Generation, hat im Vergleich zu anderen BTK-Inhibitoren eine hohe Selektivität. Frühere Studien haben gezeigt, dass es bei einer Konzentration von 1 µM mehr als 90 % von BTK unter 456 getesteten Kinasen hemmt, was es zum BTK-Inhibitor mit der höchsten bisher berichteten Kinase-Selektivität macht. Die unerwünschten Wirkungen sind hauptsächlich Kopfschmerzen, Müdigkeit usw., meist mild, und die Gesamttoleranz ist gut. Basierend auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie von Acalabrutinib bei der Behandlung von Marginalzonenlymphom wurde am 21. April 2023 der neue BTK (Bruton-Tyrosinkinase)-Inhibitor Acalabrutinib von der National Medical Products Administration (NMPA) Chinas für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom (MZL) zugelassen, wodurch er das erste und derzeit einzige kleine Molekül-Zielpräparat mit MZL-Indikation in China wurde. Die Studie zeigte, dass für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MZL, die mindestens eine Behandlung einschließlich CD20-monoklonaler Antikörper erhalten hatten, die ORR von Acalabrutinib-Monotherapie 57,8 % betrug, die CRR 12 % und die mediane DOR 34,3 Monate. Eine Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Orelabrutinib kombiniert mit ultraniedrigdosierter Strahlentherapie bei der Behandlung des okulären Adnexal-extranodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms. Insgesamt wurden 21 Patienten mit OA-EMZL eingeschlossen, von denen 3 Patienten beidseitigen Befall und die verbleibenden 18 Patienten einseitigen Befall hatten. 17 Patienten schlossen die Behandlung ab, mit einer ORR von 100 % (17/17) und einer CR-Rate von 94,1 % (16/17). Während der Orelabrutinib-Behandlung erlebten 8 Patienten keine frühen toxischen Reaktionen wie Dermatitis, trockenes Auge, Konjunktivitis oder Tränenfluss. Ein Patient, der sich einer Tränendrüsenresektion unterzogen hatte, erlebte keine verschlimmerten trockenen Augensymptome. Die Kombination von ultraniedrigdosierter Strahlentherapie und Orelabrutinib für OAML verbesserte nicht nur den Behandlungseffekt, sondern reduzierte auch signifikant die toxischen Reaktionen der Strahlentherapie, was eine neue Behandlungsoption für lokalisiertes OAML bietet.

Obwohl Strahlentherapie in OAML weit verbreitet ist und signifikante Wirksamkeit erzielt hat, hat sie immer noch einige Nachteile. Zum Beispiel ist die traditionelle Strahlentherapiedosis relativ hoch, was zu einer Reihe von okulären Komplikationen wie Katarakt, trockenem Auge und Keratitis führen kann. Diese Komplikationen beeinträchtigen nicht nur die Sehfunktion der Patienten, sondern haben auch einen signifikanten negativen Einfluss auf ihre Lebensqualität. Darüber hinaus können die Langzeitnebenwirkungen der Strahlentherapie mehrere Jahre nach der Behandlung allmählich auftreten, was die Langzeitnachsorge und das Management der Patienten erhöht. Daher ist die Erforschung effizienterer und niedrig-toxischerer Behandlungsoptionen für OAML-Patienten ein wertvoller wissenschaftlicher und klinischer Versuch. Aus diesem Grund untersuchte diese Studie die Kombination von Orelabrutinib mit niedrigdosierter Strahlentherapie und Orelabrutinib mit dem CD20-monoklonalen Antikörper Rituximab bei der Behandlung von OAML, um umfassendere und effektivere Behandlungsoptionen für OAML-Patienten bereitzustellen.