Orelabrutinib Plus Radiothérapie à Faible Dose Ou Rituximab Pour Le Lymphome MALT Des Annexes Oculaires

Le lymphome de la zone marginale (LZM) est un type relativement courant de lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B), avec un taux d'incidence juste derrière le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) et le lymphome folliculaire (LF). Selon les différentes manifestations cliniques et caractéristiques pathologiques, il est divisé en trois sous-types : lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), également connu sous le nom de lymphome extraganglionnaire de la zone marginale, lymphome ganglionnaire de la zone marginale (LGZM) et lymphome splénique de la zone marginale (LSZM). L'incidence du LZM augmente avec l'âge. L'âge médian au diagnostic pour les patients atteints de LZM extraganglionnaire est de 60 ans. Ses caractéristiques sont principalement indolentes, et la plupart sont limitées au site d'origine. Le taux de survie globale à 5 ans et le taux de survie globale à 10 ans sont respectivement de 88,7 % et 81,4 % ; la période médiane de survie globale est de 13 ans. L'âge médian au diagnostic pour les patients atteints de LSZM est de 65 ans. Ses caractéristiques sont principalement indolentes, et 25 à 30 % des patients présentent un comportement agressif. Le taux de survie globale à 5 ans et le taux de survie globale à 10 ans sont respectivement de 79,7 % et 57,9 % ; la période médiane de survie globale est de 9 ans (agressif < 4 ans). L'âge médian au diagnostic pour les patients atteints de LGZM est généralement compris entre 50 et 60 ans. Ses caractéristiques sont généralement agressives. Le taux de survie globale à 5 ans et le taux de survie globale à 10 ans sont respectivement de 76,5 % et 62,8 % ; la période médiane de survie globale est de 8 ans. Bien que la période de survie globale du LZM soit longue, les patients rechutent souvent et peuvent faire face à de multiples rechutes. Par conséquent, le choix d'une stratégie de traitement appropriée pour le LZM est particulièrement important.

Parmi ceux-ci, le lymphome extraganglionnaire de la zone marginale du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) est un lymphome non hodgkinien de bas grade dérivé des cellules B. Son évolution clinique est relativement indolente et il survient souvent dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses des organes extraganglionnaires. Le lymphome des annexes oculaires (LAO) est la tumeur maligne la plus courante des annexes oculaires chez l'adulte, représentant 1 % à 2 % de tous les lymphomes et 8 % des lymphomes extraganglionnaires. Le lymphome MALT est le type pathologique le plus courant du LAO. Le lymphome MALT des annexes oculaires (LMAO) représente 80 % à 98 % des LAO en Asie et 50 % à 78 % dans les pays occidentaux. Le LMAO est un lymphome MALT qui implique les annexes oculaires (paupières, conjonctive, glandes lacrymales, orbite, etc.). En Chine, l'incidence est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, avec un âge médian de 45 à 60 ans. La plupart des lésions n'envahissent que les tissus locaux et environnants des annexes oculaires, et certains patients ont une atteinte ganglionnaire ou d'organes distants. Les manifestations cliniques sont des dommages à la morphologie et à la fonction des organes impliqués, avec une évolution lente de la maladie. La plupart des patients ont un bon pronostic.

La plupart des lésions de LMAO sont limitées aux annexes oculaires, le site le plus fréquemment impliqué étant l'orbite (>40 %), suivi de la conjonctive (35 % à 40 %), des paupières (10 % à 15 %) et des glandes lacrymales (≤10 %). Lorsque les lésions locales sont étendues, des lésions composites peuvent survenir, c'est-à-dire que plusieurs sites des annexes oculaires sont impliqués simultanément ; un petit nombre de patients ont une atteinte des tissus et organes en dehors des annexes oculaires. L'atteinte unilatérale est plus courante, mais quelques-uns présentent également une atteinte bilatérale. La plupart des patients ne présentent pas de symptômes B tels que fièvre, perte de poids et sueurs nocturnes. L'examen pathologique est la référence pour le diagnostic du lymphome. En raison de l'absence de manifestations spécifiques évidentes dans les manifestations cliniques et les examens d'imagerie du LMAO, cette maladie doit être diagnostiquée par un examen pathologique.

Une étude en vie réelle sur le LMAO a inclus 694 patients atteints de LMAO provenant de 11 centres en Chine. Parmi eux, 229 patients ont reçu une stratégie de surveillance active après le diagnostic de LMAO en raison de l'absence de lésions lymphomateuses résiduelles ou de symptômes après la chirurgie. Un total de 160 cas (34,4 %) ont reçu une radiothérapie (RT) avec une dose de 24 à 36 Grays. 187 cas (40,2 %) ont reçu des schémas d'immunothérapie et de chimiothérapie tels que R-CHOP, R-CVP, BR, ou CHOP, CVP, etc. 11 patients ont reçu un traitement par rituximab. 8 patients ont reçu une combinaison de rituximab et de radiothérapie oculaire locale. La meilleure réponse a été évaluée pour 455 patients ayant reçu une thérapie de consolidation postopératoire. Le taux de réponse globale (ORR) était de 94,5 % (comprenant 237 cas de réponse complète et 193 cas de réponse partielle), et 5 patients ont eu une progression de la maladie. Le suivi médian était de 731 jours (12-7443), et un total de 142 patients ont eu une progression ou une rechute de la maladie (20,5 %), comprenant 130 cas de rechute intraoculaire et 12 cas (8,5 %) de rechute extraoculaire. Seulement 1 patient a été défini comme ayant une transformation histologique en LBDGC. 47 patients ont reçu un traitement de rattrapage par RT, dont 45 ont obtenu une rémission (95,7 %), comprenant 23 cas de rémission complète. 18 patients sont décédés, et seulement 3 patients sont décédés d'événements liés au lymphome. Le taux de survie globale à 10 ans était de 95,5 %, et le taux de survie globale spécifique au lymphome à 10 ans était de 99,3 %. Les événements indésirables chez les patients recevant la RT comprenaient le syndrome de l'œil sec chez 33 cas (20,6 %), la perte de vision chez 16 cas (10 %) et la cataracte chez 2 cas (1,3 %). Cela indique que la sécurité de la RT pour le LMAO doit encore être améliorée. Les directives NCCN 2025 soulignent également que pour la zone oculaire, une faible dose doit être choisie en premier, et 4 Gy en deux fractions peut être utilisé comme alternative à 24 Gy. Lors de l'utilisation de ce régime à dose extrêmement faible, il est crucial d'avoir un suivi régulier et attentif avec des radio-oncologues et des ophtalmologistes (comprenant des examens physiques et des études d'imagerie appropriés). Pour les patients en rémission incomplète ou en rechute, une dose définitive est recommandée.

La BTK appartient à la famille des protéines tyrosine kinases non réceptrices TEC et est exprimée dans les lymphocytes B, les mastocytes, les macrophages, les monocytes, les neutrophiles, etc. C'est une molécule clé dans la signalisation du récepteur d'antigène des cellules B (BCR) et contrôle le développement et la différenciation des cellules B en activant les régulateurs positifs du cycle cellulaire et les cytokines de différenciation. Elle contrôle également la survie et la prolifération des cellules B en régulant l'expression des protéines pro-apoptotiques et anti-apoptotiques. Les inhibiteurs de BTK ciblent la voie de signalisation BCR pour inhiber la maturation et l'activation des cellules B.

Les résultats de l'exploration préliminaire des inhibiteurs de BTK en première ligne du LZM sont encourageants. L'acalabrutinib, en tant qu'inhibiteur de BTK de nouvelle génération, a une sélectivité élevée par rapport aux autres inhibiteurs de BTK. Des études antérieures ont montré qu'à une concentration de 1 µM, il inhibe plus de 90 % de la BTK parmi 456 kinases testées, ce qui en fait l'inhibiteur de BTK avec la sélectivité kinase la plus élevée rapportée à ce jour. Les réactions indésirables sont principalement des maux de tête, de la fatigue, etc., la plupart étant légères, et la tolérance globale est bonne. Sur la base des résultats de l'essai clinique de phase II de l'acalabrutinib dans le traitement du lymphome de la zone marginale, le 21 avril 2023, le nouvel inhibiteur de BTK (tyrosine kinase de Bruton) acalabrutinib a été approuvé par l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) de Chine pour le traitement des patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM) récidivant/réfractaire, devenant le premier et actuellement le seul petit médicament ciblé avec une indication LZM en Chine. L'étude a montré que pour les patients atteints de LZM récidivant/réfractaire ayant reçu au moins un traitement comprenant des anticorps monoclonaux CD20, l'ORR de l'acalabrutinib en monothérapie était de 57,8 %, le taux de réponse complète (CRR) était de 12 %, et la durée médiane de réponse (DOR) était de 34,3 mois. Une étude a exploré l'efficacité et la sécurité de l'orelabrutinib combiné à une radiothérapie à très faible dose dans le traitement du lymphome extraganglionnaire de la zone marginale à cellules B des annexes oculaires. Un total de 21 patients atteints de LZM extraganglionnaire des annexes oculaires ont été inclus, parmi lesquels 3 patients avaient une atteinte bilatérale et les 18 patients restants avaient une atteinte unilatérale. 17 patients ont terminé le traitement, avec un ORR de 100 % (17/17) et un taux de RC de 94,1 % (16/17). Pendant le traitement par orelabrutinib, 8 patients n'ont pas présenté de réactions toxiques précoces telles que dermatite, œil sec, conjonctivite ou larmoiement. Un patient ayant subi une résection de la glande lacrymale n'a pas présenté d'aggravation des symptômes de sécheresse oculaire. La combinaison de la radiothérapie à très faible dose et de l'orelabrutinib pour le LMAO a non seulement amélioré l'effet du traitement mais a également réduit significativement les réactions toxiques de la radiothérapie, offrant une nouvelle option de traitement pour le LMAO localisé.

Bien que la radiothérapie soit largement utilisée dans le LMAO et ait obtenu une efficacité significative, elle présente encore certains inconvénients. Par exemple, la dose de radiothérapie traditionnelle est relativement élevée, ce qui peut entraîner une série de complications oculaires telles que cataractes, sécheresse oculaire et kératite. Ces complications affectent non seulement la fonction visuelle des patients mais ont également un impact négatif significatif sur leur qualité de vie. De plus, les effets secondaires à long terme de la radiothérapie peuvent apparaître progressivement plusieurs années après le traitement, augmentant la charge de suivi et de gestion à long terme des patients. Par conséquent, explorer des options de traitement plus efficaces et à faible toxicité pour les patients atteints de LMAO est une tentative scientifique et clinique précieuse. Pour cette raison, cette étude a exploré la combinaison de l'orelabrutinib avec une radiothérapie à faible dose et de l'orelabrutinib avec l'anticorps monoclonal CD20 rituximab dans le traitement du LMAO, afin de fournir des options de traitement plus complètes et efficaces pour les patients atteints de LMAO.