Orelabrutinib Plus Lavdosis Stråleterapi Eller Rituximab Til Okulær Adnexal MALT Lymfom

Marginalzonelymfom (MZL) er en relativt almindelig type B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) med en incidensrate kun overgået af diffust storcelle B-celle lymfom (DLBCL) og follikulært lymfom (FL). Ifølge forskellige kliniske manifestationer og patologiske træk er det opdelt i tre undertyper: slimhindeassocieret lymfoidvævslymfom (MALT), også kendt som extranodalt marginalzonelymfom, nodalt marginalzonelymfom (NMZL) og milt marginalzonelymfom (SMZL). Incidensen af MZL stiger med alderen. Medianalderen ved diagnose for EMZL-patienter er 60 år. Dens karakteristika er primært indolente, og de fleste er begrænset til oprindelsesstedet. Den 5-årige overlevelsesrate og 10-årige overlevelsesrate er henholdsvis 88,7 % og 81,4 %; median overlevelsesperiode er 13 år. Medianalderen ved diagnose for SMZL-patienter er 65 år. Dens karakteristika er primært indolente, og 25-30 % af patienterne viser aggressiv adfærd. Den 5-årige overlevelsesrate og 10-årige overlevelsesrate er henholdsvis 79,7 % og 57,9 %; median overlevelsesperiode er 9 år (aggressiv < 4 år). Medianalderen ved diagnose for NMZL-patienter er normalt mellem 50 og 60 år. Dens karakteristika er normalt aggressive. Den 5-årige overlevelsesrate og 10-årige overlevelsesrate er henholdsvis 76,5 % og 62,8 %; median overlevelsesperiode er 8 år. Selvom den samlede overlevelsesperiode for MZL er lang, oplever patienterne ofte tilbagefald og kan stå over for flere tilbagefald. Derfor er valg af en passende behandlingsstrategi for MZL særlig vigtig.

Heraf er slimhindeassocieret lymfoidvævs extranodalt marginalzone (MALT) lymfom et lavgradigt non-Hodgkin lymfom afledt af B-celler. Dens kliniske forløb er relativt indolent, og det forekommer ofte i slimhindeassocieret lymfoidvæv i extranodale organer. Orbitale adnekslymfomer (OAL) er den mest almindelige malignitet af de orbitale adnekser hos voksne, hvil udgør 1 % til 2 % af alle lymfomer og 8 % af extranodale lymfomer. MALT-lymfom er den mest almindelige patologiske type af OAL. Orbitalt adneks MALT-lymfom (OAML) udgør 80 % til 98 % af OAL i Asien og 50 % til 78 % i vestlige lande. OAML er MALT-lymfom, der involverer de orbitale adnekser (øjenlåg, conjunctiva, tårekirtler, orbita osv.). I Kina er incidensen højere hos mænd end hos kvinder, med en medianalder på 45 til 60 år. De fleste læsioner invaderer kun det lokale og omkringliggende væv af de orbitale adnekser, og nogle patienter har lymfeknude- eller fjernorgans-involvering. De kliniske manifestationer er skade på de involverede organis morfologi og funktion, med et langsomt sygdomsforløb. De fleste patienter har en god prognose.

De fleste OAML-læsioner er begrænset til de orbitale adnekser, med det hyppigst involverede sted som orbita (>40 %), efterfulgt af conjunctiva (35 % til 40 %), øjenlåg (10 % til 15 %) og tårekirtler (≤10 %). Når lokale læsioner er omfattende, kan sammensatte læsioner forekomme, det vil sige flere steder af de orbitale adnekser er involveret samtidig; et lille antal patienter har involvering af væv og organer uden for de orbitale adnekser. Unilateral involvering er mere almindelig, men få præsenterer også med bilateral involvering. De fleste patienter har ikke B-symptomer som feber, vægttab og nattesved. Patologisk undersøgelse er gylden standard for lymfomdiagnose. På grund af mangel på tydelige specifikke manifestationer i de kliniske manifestationer og billeddannende undersøgelser af OAML, skal denne sygdom diagnosticeres gennem patologisk undersøgelse.

En virkelighedsnær undersøgelse af OAML inkluderede 694 OAML-patienter fra 11 centre i Kina. Heraf modtog 229 patienter en vent-og-se (W&W) strategi efter diagnose af OAML på grund af ingen resterende lymfomlæsioner eller symptomer efter operation. I alt 160 tilfælde (34,4 %) modtog radioterapi (RT) med en dosis på 24 til 36 Gray. 187 tilfælde (40,2 %) modtog immunterapi- og kemoterapiregimer som R-CHOP, R-CVP, BR eller CHOP, CVP osv. 11 patienter modtog rituximab-behandling. 8 patienter modtog en kombination af rituximab og lokal okulær radioterapi. Den bedste respons blev evalueret for 455 patienter, der modtog postoperativ konsolideringsterapi. Den samlede responsrate (ORR) var 94,5 % (inklusive 237 tilfælde af komplet respons og 193 tilfælde af partielt respons), og 5 patienter havde sygdomsprogression. Median opfølgningsperioden var 731 dage (12-7443), og i alt 142 patienter havde sygdomsprogression eller recidiv (20,5 %), inklusive 130 tilfælde af intraokulært recidiv og 12 tilfælde (8,5 %) af extraokulært recidiv. Kun 1 patient blev defineret som histologisk transformation til DLBCL. 47 patienter modtog rednings-RT-behandling, hvoraf 45 opnåede remission (95,7 %), inklusive 23 tilfælde af komplet remission. 18 patienter døde, og kun 3 patienter døde af lymfom-relaterede hændelser. Den 10-årige overlevelsesrate var 95,5 %, og den 10-årige lymfom-specifikke overlevelsesrate var 99,3 %. Bivirkninger hos patienter, der modtog RT, inkluderede tørre øjne-syndrom i 33 tilfælde (20,6 %), synstab i 16 tilfælde (10 %) og katarakt i 2 tilfælde (1,3 %). Dette indikerer, at sikkerheden af RT for OAML stadig skal forbedres yderligere. 2025 NCCN-retningslinjerne peger også på, at for øjeområdet bør en lav dosis vælges først, og 4 Gy i to fraktioner kan bruges som et alternativ til 24 Gy. Ved brug af dette ekstremt lavdosis-regime er det afgørende at have regelmæssig og omhyggelig opfølgning med stråleonkologer og oftalmologer (inklusive passende fysiske undersøgelser og billeddannende undersøgelser). For patienter med ufuldstændig remission eller recidiv anbefales en definitiv dosis.

BTK tilhører den non-receptor tyrosinprotein TEC-familie og udtrykkes i B-lymfocytter, mastceller, makrofager, monocytter, neutrofile granulocytter osv. Det er et nøglemolekyle i B-celle antigenreceptor (BCR) signalering og styrer B-celle udvikling og differentiering ved at aktivere cellecyklus positive regulatorer og differentieringscytokiner. Det styrer også B-celle overlevelse og proliferation ved at regulere udtrykket af pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner. BTK-hæmmere målretter BCR-signaleringsvejen for at hæmme B-celle modning og aktivering.

De foreløbige udforskningresultater af BTKi i første-linje MZL er opmuntrende. Acalabrutinib, som en nygeneration BTK-hæmmer, har høj selektivitet sammenlignet med andre BTK-hæmmere. Tidligere undersøgelser har vist, at ved en koncentration på 1 µM, hæmmer det mere end 90 % af BTK blandt 456 testede kinaser, hvilket gør det til den BTK-hæmmer med den højeste kinase-selektivitet rapporteret indtil videre. Bivirkningerne er primært hovedpine, træthed osv., mest milde, og den samlede tolerabilitet er god. Baseret på resultaterne af fase II klinisk forsøg med acalabrutinib i behandling af marginalzonelymfom, blev den nye BTK (Bruton's tyrosinkinase) hæmmer acalabrutinib godkendt af National Medical Products Administration (NMPA) i Kina den 21. april 2023 for behandling af recidiverende/refraktært marginalzonelymfom (MZL) patienter, hvilket blev den første og i øjeblikket eneste småmolekylære målrettede lægemiddel med MZL-indikation i Kina. Undersøgelsen viste, at for patienter med recidiverende/refraktært MZL, der havde modtaget mindst én behandling inklusive CD20 monoklonale antistoffer, var ORR for acalabrutinib monoterapi 57,8 %, CRR var 12 %, og median DOR var 34,3 måneder. En undersøgelse udforskede effektiviteten og sikkerheden af orelabrutinib kombineret med ultra-lavdosis radioterapi i behandlingen af okulært adneks extranodalt marginalzone B-celle lymfom. I alt 21 patienter med OA-EMZL blev inkluderet, hvoraf 3 patienter havde bilateral involvering og de resterende 18 patienter havde unilateral involvering. 17 patienter gennemførte behandlingen, med en ORR på 100 % (17/17) og en CR-rate på 94,1 % (16/17). Under orelabrutinib-behandling oplevede 8 patienter ikke tidlige toksiske reaktioner som dermatitis, tørre øjne, conjunctivitis eller tåreflod. En patient, der havde gennemgået tårekirtelresektion, oplevede ikke forværrede tørre øjne-symptomer. Kombinationen af ultra-lavdosis radioterapi og orelabrutinib for OAML forbedrede ikke kun behandlingseffekten, men reducerede også markant de toksiske reaktioner af radioterapi, hvilket giver en ny behandlingsmulighed for lokaliseret OAML.

Selvom radioterapi er bredt anvendt i OAML og har opnået signifikant effektivitet, har den stadig nogle ulemper. For eksempel er den traditionelle radioterapidosis relativt høj, hvilket kan føre til en række okulære komplikationer som katarakt, tørre øjne og keratitis. Disse komplikationer påvirker ikke kun patienternes synsfunktion, men har også en betydelig negativ indvirkning på deres livskvalitet. Derudover kan de langsigtede bivirkninger af radioterapi gradvist dukke op flere år efter behandling, hvilket øger patienternes langsigtede opfølgning og administrationsbyrde. Derfor er udforskning af mere effektive og lavtoksiske behandlingsmuligheder for OAML-patienter en værdifuld videnskabelig og klinisk forsøg. Af denne grund udforskede denne undersøgelse kombinationen af orelabrutinib med lavdosis radioterapi og orelabrutinib med CD20 monoklonal antistof rituximab i behandlingen af OAML for at give mere omfattende og effektive behandlingsmuligheder for OAML-patienter.