Orelabrutiniibi Plus Matala-Annos Radioterapia Tai Rituksimabi Silmän Adneksin MALT-Lymfoomaan

Marginaalityvyöhykkeen lymfooma (MZL) on suhteellisen yleinen B-solujen ei-Hodgkinin lymfooman (B-NHL) tyyppi, jonka ilmaantuvuus on toiseksi korkein diffuusion suuren B-solulymfooman (DLBCL) ja follikulaarisen lymfooman (FL) jälkeen. Eri kliinisten oireiden ja patologisten piirteiden perusteella se jaetaan kolmeen alatyyppiin: limakalvoon liittyvä lymfoidikudoksen lymfooma (MALT), joka tunnetaan myös ekstranodaalisena marginaalityvyöhykkeen lymfoomana, nodaalisena marginaalityvyöhykkeen lymfoomana (NMZL) ja pernaisen marginaalityvyöhykkeen lymfoomana (SMZL). MZL:n ilmaantuvuus kasvaa iän myötä. EMZL-potilaiden mediaani-ikä diagnoosivaiheessa on 60 vuotta. Sen piirteet ovat pääasiassa lauhkeita, ja useimmat rajoittuvat alkuperäiseen paikkaan. 5-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ja 10-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ovat 88,7 % ja 81,4 %; mediaani kokonaiselossaoloaika on 13 vuotta. SMZL-potilaiden mediaani-ikä diagnoosivaiheessa on 65 vuotta. Sen piirteet ovat pääasiassa lauhkeita, ja 25–30 % potilaista osoittaa aggressiivista käyttäytymistä. 5-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ja 10-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ovat 79,7 % ja 57,9 %; mediaani kokonaiselossaoloaika on 9 vuotta (aggressiivinen < 4 vuotta). NMZL-potilaiden mediaani-ikä diagnoosivaiheessa on yleensä 50–60 vuoden välillä. Sen piirteet ovat yleensä aggressiivisia. 5-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ja 10-vuoden kokonaiselossaoloprosentti ovat 76,5 % ja 62,8 %; mediaani kokonaiselossaoloaika on 8 vuotta. Vaikka MZL:n kokonaiselossaoloaika on pitkä, potilaat usein kokevat uusiutumisen ja saattavat kohdata useita uusiutumisia. Siksi sopivan hoitostrategian valinta MZL:lle on erityisen tärkeää.

Niistä limakalvoon liittyvä lymfoidikudoksen ekstranodaalinen marginaalityvyöhyke (MALT) -lymfooma on matala-asteinen ei-Hodgkinin lymfooma, joka on peräisin B-soluista. Sen kliininen kulku on suhteellisen lauhkea, ja se esiintyy usein ekstranodaalisten elinten limakalvoon liittyvissä lymfoidikudoksissa. Silmäkuopan adneksaalilymfooma (OAL) on aikuisten yleisin silmäkuopan adneksan pahanlaatuinen kasvain, joka muodostaa 1–2 % kaikista lymfoomista ja 8 % ekstranodaalisista lymfoomista. MALT-lymfooma on OAL:n yleisin patologinen tyyppi. Silmäkuopan adneksaalinen MALT-lymfooma (OAML) muodostaa 80–98 % OAL:sta Aasiassa ja 50–78 % länsimaissa. OAML on MALT-lymfooma, joka kohdistuu silmäkuopan adneksiin (silmäluomet, sidekalvo, kyynelnauhy, silmäkuoppa jne.). Kiinassa ilmaantuvuus on korkeampi miehillä kuin naisilla, mediaani-ikä on 45–60 vuotta. Useimmat leesiot tunkeutuvat vain silmäkuopan adneksan paikallisiin ja ympäröiviin kudoksiin, ja joillakin potilailla on imusolmukkeen tai kaukaisen elimen osallistuminen. Kliiniset ilmenemismuodot ovat osallistuneiden elinten muodon ja toiminnan vaurioita, ja sairauden kulku on hidas. Useimmilla potilailla on hyvä ennuste.

Useimmat OAML-leesiot rajoittuvat silmäkuopan adneksiin, yleisimmin osallistunut paikka on silmäkuoppa (>40 %), seuraavaksi sidekalvo (35–40 %), silmäluomet (10–15 %) ja kyynelnauhy (≤10 %). Kun paikalliset leesiot ovat laajoja, voi esiintyä yhdistelmäleesioita, eli useita silmäkuopan adneksan paikkoja on osallistunut samanaikaisesti; harvoilla potilailla on silmäkuopan adneksien ulkopuolisten kudosten ja elinten osallistuminen. Yksipuolinen osallistuminen on yleisempää, mutta harvat esiintyvät myös kaksipuolisina. Useimmilla potilailla ei ole B-oireita, kuten kuume, painonlasku ja yöhikoilu. Patologinen tutkimus on lymfooman diagnosoinnin kultainen standardi. Koska OAML:n kliinisissä ilmenemismuodoissa ja kuvantamistutkimuksissa ei ole selvää spesifisiä ilmenemismuotoja, tämä sairaus on diagnosoitava patologisen tutkimuksen kautta.

OAML:n todellisen maailman tutkimus sisälsi 694 OAML-potilasta 11 keskuksesta Kiinassa. Heistä 229 potilasta sai odotus- ja seurantastrategian (W&W) OAML-diagnoosin jälkeen, koska jäljellä ei ollut lymfoomaleesioita tai oireita leikkauksen jälkeen. Yhteensä 160 tapausta (34,4 %) sai sädehoitoa (RT) annoksella 24–36 Grayä. 187 tapausta (40,2 %) sai immunoterapia- ja kemoterapiaryhmiä, kuten R-CHOP, R-CVP, BR tai CHOP, CVP jne. 11 potilasta sai rituksimab-hoitoa. 8 potilasta sai yhdistelmän rituksimabista ja paikallisesta silmän sädehoidosta. Paras vaste arvioitiin 455 potilaalle, jotka saivat leikkauksen jälkeistä konsolidointihoitoa. Kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 94,5 % (mukaan lukien 237 täydellistä vastetta ja 193 osittaista vastetta), ja 5 potilaalla oli sairauden etenemistä. Mediaaniseuranta oli 731 päivää (12–7443), ja yhteensä 142 potilaalla oli sairauden etenemistä tai uusiutumista (20,5 %), mukaan lukien 130 silmän sisäistä uusiutumista ja 12 tapausta (8,5 %) silmän ulkoista uusiutumista. Vain 1 potilas määriteltiin histologiseksi muunnokseksi DLBCL:ksi. 47 potilasta sai pelastussädehoitoa, joista 45 saavutti remission (95,7 %), mukaan lukien 23 täydellistä remissiota. 18 potilasta kuoli, ja vain 3 potilasta kuoli lymfoomaan liittyviin tapahtumiin. 10-vuoden kokonaiselossaoloprosentti oli 95,5 %, ja 10-vuoden lymfoomaspesifinen kokonaiselossaoloprosentti oli 99,3 %. Sädehoitoa saaneiden potilaiden haittatapahtumiin kuuluivat 33 tapausta (20,6 %) kuivaa silmää, 16 tapausta (10 %) näön heikkenemistä ja 2 tapausta (1,3 %) kaihia. Tämä osoittaa, että RT:n turvallisuus OAML:lle tarvitsee edelleen parantaa. Vuoden 2025 NCCN-ohjeet osoittavat myös, että silmäalueelle tulisi valita ensin pieni annos, ja 4 Gy kahdessa osassa voidaan käyttää vaihtoehtona 24 Gy:lle. Käytettäessä tätä erittäin pienen annoksen hoitosuunnitelmaa on ratkaisevan tärkeää saada säännöllistä ja huolellista seurantaa sädehoidon lääkäreiltä ja oftalmologeilta (mukaan lukien asianmukaiset fyysiset tutkimukset ja kuvantamistutkimukset). Potilaille, joilla on epätäydellinen remissio tai uusiutuminen, suositellaan lopullista annosta.

BTK kuuluu ei-reseptorityrosiiniproteiini TEC-perheeseen ja ilmentyy B-lymfosyyteissä, mastosoluissa, makrofageissa, monosyyteissä, neutrofileeissä jne. Se on keskeinen molekyyli B-solun antigeenireseptorin (BCR) signaloinnissa ja ohjaa B-solun kehitystä ja erilaistumista aktivoimalla solusyklin positiivisia sääteilijöitä ja erilaistumissyytokiineja. Se myös ohjaa B-solun selviytymistä ja lisääntymistä säätelemällä proapoptoottisten ja anti-apoptoottisten proteiinien ilmentymistä. BTK-estäjät kohdistuvat BCR-signalointireittiin estääkseen B-solun kypsymisen ja aktivoitumisen.

BTKi:n alustavat tutkimustulokset ensilinjan MZL:ssä ovat rohkaisevia. Akalabrutinib, uuden sukupolven BTK-estäjänä, on korkeasti valikoiva verrattuna muihin BTK-estäjiin. Aikaisemmat tutkimukset osoittavat, että pitoisuudessa 1 µM se estää yli 90 % BTK:sta 456 testatun kinasin joukossa, mikä tekee siitä toistaiseksi raportoidun korkeimman kinasivalikoivuuden omaavan BTK-estäjän. Haittareaktiot ovat pääasiassa päänsärkyä, väsymystä jne., useimmiten lieviä, ja kokonaissieto on hyvä. Perustuen akalabrutinabin vaiheen II kliinisen koesarjan tuloksiin marginaalityvyöhykkeen lymfooman hoidossa, 21. huhtikuuta 2023 uusi BTK (Brutonin tyrosiinikinaasi) -estäjä akalabrutinib hyväksyttiin Kiinan kansallisen lääkeviraston (NMPA) toimesta uusiutuvan/refraktaarisen marginaalityvyöhykkeen lymfooman (MZL) potilaiden hoitoon, tullen ensimmäiseksi ja tällä hetkellä ainoaksi pienen molekyylin kohdennetuksi lääkkeeksi, jolla on MZL-indikaatio Kiinassa. Tutkimus osoitti, että uusiutuvan/refraktaarisen MZL:n potilaille, jotka olivat saaneet vähintään yhden hoidon, mukaan lukien CD20-monoklonaaliset vasta-aineet, akalabrutinib-monoterapian ORR oli 57,8 %, CRR oli 12 % ja mediaani DOR oli 34,3 kuukautta. Tutkimus tutki orelabrutinabin yhdistetyn ultra-alhaisen annoksen sädehoidon tehokkuutta ja turvallisuutta silmän adneksaalisen ekstranodaalisen marginaalityvyöhykkeen B-solulymfooman hoidossa. Yhteensä 21 OA-EMZL-potilasta sisällytettiin, joista 3 potilaalla oli kaksipuolinen osallistuminen ja loput 18 potilaalla yksipuolinen osallistuminen. 17 potilasta suoritti hoidon loppuun, ORR oli 100 % (17/17) ja CR-prosentti 94,1 % (16/17). Orelabrutinabin hoidon aikana 8 potilasta ei kokenut varhaisia myrkyllisyysreaktioita, kuten ihotulehdusta, kuivaa silmää, sidekalvotulehdusta tai kyynelnauhyntulehdusta. Yksi potilas, joka oli käynyt läpi kyynelnauhyntulehduksen, ei kokenut pahennusta kuivissa silmäoireissa. Ultra-alhaisen annoksen sädehoidon ja orelabrutinabin yhdistelmä OAML:lle ei vain parantanut hoitovaikutusta, vaan myös vähensi merkittävästi sädehoidon myrkyllisiä reaktioita, tarjoten uuden hoitovaihtoehdon paikalliselle OAML:lle.

Vaikka sädehoitoa käytetään laajasti OAML:ssä ja sillä on saavutettu merkittäviä hoitotuloksia, siinä on vielä joitakin puutteita. Esimerkiksi perinteinen sädehoitoannos on suhteellisen korkea, mikä voi johtaa sarjaan silmäkomplikaatioita, kuten kaihi, kuiva silmä ja keratiitti. Nämä komplikaatiot eivät vaikuta vain potilaiden näkötoimintoon, vaan myös heidän elämänlaatuunsa merkittävästi negatiivisesti. Lisäksi sädehoidon pitkäaikaiset sivuvaikutukset voivat ilmetä vähitellen useita vuosia hoidon jälkeen, lisäten potilaiden pitkäaikaista seuranta- ja hoitotaakkaa. Siksi tehokkaampien ja matalamyrkyllisempien hoitovaihtoehtojen tutkiminen OAML-potilaille on arvokas tieteellinen ja kliininen yritys. Tästä syystä tämä tutkimus tutki orelabrutinabin yhdistämistä pienen annoksen sädehoitoon ja orelabrutinabin yhdistämistä CD20-monoklonaaliseen vasta-aineeseen rituksimabiin OAML:n hoidossa tarjotakseen kattavampia ja tehokkaampia hoitovaihtoehtoja OAML-potilaille.