Orelabrutinib Mais Radioterapia de Baixa Dose Ou Rituximab Para Linfoma MALT Anexial Ocular

O linfoma da zona marginal (LZM) é um tipo relativamente comum de linfoma não-Hodgkin de células B (LNH-B), com uma taxa de incidência apenas inferior ao linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e ao linfoma folicular (LF). De acordo com diferentes manifestações clínicas e características patológicas, é dividido em três subtipos: linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (LALT), também conhecido como linfoma extranodal da zona marginal, linfoma nodal da zona marginal (LNZM) e linfoma esplénico da zona marginal (LEZM). A incidência de LZM aumenta com a idade. A idade mediana no diagnóstico para doentes com LZM extranodal é de 60 anos. As suas características são principalmente indolentes, e a maioria limita-se ao local de origem. A taxa de sobrevivência global aos 5 anos e aos 10 anos é de 88,7% e 81,4%, respetivamente; o período mediano de sobrevivência global é de 13 anos. A idade mediana no diagnóstico para doentes com LEZM é de 65 anos. As suas características são principalmente indolentes, e 25-30% dos doentes apresentam comportamento agressivo. A taxa de sobrevivência global aos 5 anos e aos 10 anos é de 79,7% e 57,9%, respetivamente; o período mediano de sobrevivência global é de 9 anos (agressivo < 4 anos). A idade mediana no diagnóstico para doentes com LNZM é geralmente entre 50 e 60 anos. As suas características são geralmente agressivas. A taxa de sobrevivência global aos 5 anos e aos 10 anos é de 76,5% e 62,8%, respetivamente; o período mediano de sobrevivência global é de 8 anos. Embora o período de sobrevivência global do LZM seja longo, os doentes frequentemente recidivam e podem enfrentar múltiplas recidivas. Por isso, escolher uma estratégia de tratamento adequada para o LZM é particularmente importante.

Entre eles, o linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfoide associado à mucosa (LALT) é um linfoma não-Hodgkin de baixo grau derivado de células B. O seu curso clínico é relativamente indolente e ocorre frequentemente em tecidos linfoides associados à mucosa de órgãos extranodais. O linfoma dos anexos orbitais (LAO) é o tumor maligno mais comum dos anexos orbitais em adultos, representando 1% a 2% de todos os linfomas e 8% dos linfomas extranodais. O linfoma LALT é o tipo patológico mais comum de LAO. O linfoma LALT dos anexos orbitais (LLALTO) representa 80% a 98% do LAO na Ásia e 50% a 78% nos países ocidentais. O LLALTO é o linfoma LALT que envolve os anexos orbitais (pálpebras, conjuntiva, glândulas lacrimais, órbita, etc.). Na China, a incidência é maior em homens do que em mulheres, com uma idade mediana de 45 a 60 anos. A maioria das lesões invade apenas os tecidos locais e circundantes dos anexos orbitais, e alguns doentes têm envolvimento de gânglios linfáticos ou órgãos distantes. As manifestações clínicas são danos na morfologia e função dos órgãos envolvidos, com um curso de doença lento. A maioria dos doentes tem um bom prognóstico.

A maioria das lesões de LLALTO estão limitadas aos anexos orbitais, com o local mais frequentemente envolvido sendo a órbita (>40%), seguida pela conjuntiva (35% a 40%), pálpebras (10% a 15%) e glândulas lacrimais (≤10%). Quando as lesões locais são extensas, podem ocorrer lesões compostas, ou seja, múltiplos locais dos anexos orbitais são envolvidos simultaneamente; um pequeno número de doentes tem envolvimento de tecidos e órgãos fora dos anexos orbitais. O envolvimento unilateral é mais comum, mas alguns também apresentam envolvimento bilateral. A maioria dos doentes não tem sintomas B, como febre, perda de peso e suores noturnos. O exame patológico é o padrão-ouro para o diagnóstico de linfoma. Devido à falta de manifestações específicas óbvias nas manifestações clínicas e exames de imagem do LLALTO, esta doença deve ser diagnosticada através de exame patológico.

Um estudo do mundo real do LLALTO incluiu 694 doentes com LLALTO de 11 centros na China. Entre eles, 229 doentes receberam uma estratégia de vigia e espera (V&E) após o diagnóstico de LLALTO devido à ausência de lesões residuais de linfoma ou sintomas após cirurgia. Um total de 160 casos (34,4%) receberam radioterapia (RT) com uma dose de 24 a 36 Gray. 187 casos (40,2%) receberam regimes de imunoterapia e quimioterapia, como R-CHOP, R-CVP, BR, ou CHOP, CVP, etc. 11 doentes receberam tratamento com rituximab. 8 doentes receberam uma combinação de rituximab e radioterapia ocular local. A melhor resposta foi avaliada para 455 doentes que receberam terapia de consolidação pós-operatória. A taxa de resposta global (TRG) foi de 94,5% (incluindo 237 casos de resposta completa e 193 casos de resposta parcial), e 5 doentes tiveram progressão da doença. O seguimento mediano foi de 731 dias (12-7443), e um total de 142 doentes tiveram progressão ou recidiva da doença (20,5%), incluindo 130 casos de recidiva intraocular e 12 casos (8,5%) de recidiva extraocular. Apenas 1 doente foi definido como tendo transformação histológica para LDGCB. 47 doentes receberam tratamento de resgate com RT, dos quais 45 alcançaram remissão (95,7%), incluindo 23 casos de remissão completa. 18 doentes morreram, e apenas 3 doentes morreram devido a eventos relacionados com linfoma. A taxa de sobrevivência global aos 10 anos foi de 95,5%, e a taxa de sobrevivência global específica para linfoma aos 10 anos foi de 99,3%. Eventos adversos em doentes que receberam RT incluíram síndrome do olho seco em 33 casos (20,6%), perda de visão em 16 casos (10%) e cataratas em 2 casos (1,3%). Isto indica que a segurança da RT para LLALTO ainda precisa de ser melhorada. As diretrizes NCCN de 2025 também apontam que para a área ocular, deve ser selecionada primeiramente uma dose baixa, e 4 Gy em duas frações pode ser usada como alternativa a 24 Gy. Ao usar este regime de dose extremamente baixa, é crucial ter seguimento regular e cuidadoso com radio-oncologistas e oftalmologistas (incluindo exames físicos apropriados e estudos de imagem). Para doentes com remissão incompleta ou recidiva, é recomendada uma dose definitiva.

A BTK pertence à família de proteínas tirosina quinase não recetoras TEC e é expressa em linfócitos B, mastócitos, macrófagos, monócitos, neutrófilos, etc. É uma molécula chave na sinalização do recetor de antigénio de células B (RACB) e controla o desenvolvimento e diferenciação de células B ao ativar reguladores positivos do ciclo celular e citocinas de diferenciação. Também controla a sobrevivência e proliferação de células B ao regular a expressão de proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas. Os inibidores de BTK têm como alvo a via de sinalização do RACB para inibir a maturação e ativação de células B.

Os resultados da exploração preliminar do BTKi em primeira linha para LZM são encorajadores. O acalabrutinib, como um inibidor de BTK de nova geração, tem alta seletividade em comparação com outros inibidores de BTK. Estudos anteriores mostraram que a uma concentração de 1 µM, inibe mais de 90% da BTK entre 456 quinases testadas, tornando-o o inibidor de BTK com a maior seletividade de quinase relatada até agora. As reações adversas são principalmente dor de cabeça, fadiga, etc., na sua maioria ligeiras, e a tolerância global é boa. Com base nos resultados do ensaio clínico de fase II do acalabrutinib no tratamento do linfoma da zona marginal, a 21 de abril de 2023, o novo inibidor de BTK (Bruton's tyrosine kinase) acalabrutinib foi aprovado pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) da China para o tratamento de doentes com linfoma da zona marginal (LZM) recidivado/refratário, tornando-se o primeiro e atualmente o único fármaco-alvo de pequena molécula com indicação para LZM na China. O estudo mostrou que para doentes com LZM recidivado/refratário que tinham recebido pelo menos um tratamento incluindo anticorpos monoclonais CD20, a TRG do acalabrutinib em monoterapia foi de 57,8%, a taxa de resposta completa (TRC) foi de 12%, e a duração mediana da resposta (DMR) foi de 34,3 meses. Um estudo explorou a eficácia e segurança do orelabrutinib combinado com radioterapia de dose ultrabaixa no tratamento do linfoma extranodal da zona marginal de células B dos anexos orbitais. Foram incluídos um total de 21 doentes com LZM extranodal dos anexos orbitais, entre os quais 3 doentes tinham envolvimento bilateral e os restantes 18 doentes tinham envolvimento unilateral. 17 doentes completaram o tratamento, com uma TRG de 100% (17/17) e uma taxa de resposta completa de 94,1% (16/17). Durante o tratamento com orelabrutinib, 8 doentes não experienciaram reações tóxicas precoces, como dermatite, olho seco, conjuntivite ou lacrimejo. Um doente que tinha sido submetido a ressecção da glândula lacrimal não experienciou agravamento dos sintomas de olho seco. A combinação de radioterapia de dose ultrabaixa e orelabrutinib para LLALTO não só melhorou o efeito do tratamento, como também reduziu significativamente as reações tóxicas da radioterapia, fornecendo uma nova opção de tratamento para LLALTO localizado.

Embora a radioterapia seja amplamente utilizada no LLALTO e tenha alcançado eficácia significativa, ainda tem algumas desvantagens. Por exemplo, a dose tradicional de radioterapia é relativamente alta, o que pode levar a uma série de complicações oculares, como cataratas, olho seco e queratite. Estas complicações não só afetam a função visual dos doentes, como também têm um impacto negativo significativo na sua qualidade de vida. Além disso, os efeitos secundários a longo prazo da radioterapia podem emergir gradualmente vários anos após o tratamento, aumentando o fardo de seguimento e gestão a longo prazo dos doentes. Por isso, explorar opções de tratamento mais eficientes e de baixa toxicidade para doentes com LLALTO é uma tentativa científica e clínica valiosa. Por esta razão, este estudo explorou a combinação de orelabrutinib com radioterapia de baixa dose e orelabrutinib com o anticorpo monoclonal CD20 rituximab no tratamento do LLALTO, a fim de fornecer opções de tratamento mais abrangentes e eficazes para doentes com LLALTO.