오렐라브루티닙 플러스 저용량 방사선 치료 또는 리툭시맵을 이용한 안와 부속기 MALT 림프종 치료

변연부 림프종(MZL)은 B세포 비호지킨 림프종(B-NHL) 중 비교적 흔한 유형으로, 발생률이 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)과 여포성 림프종(FL)에 이어 두 번째입니다. 임상 증상과 병리학적 특징에 따라 점막 관련 림프 조직 림프종(MALT, 외결절 변연부 림프종으로도 알려짐), 결절 변연부 림프종(NMZL), 비장 변연부 림프종(SMZL)의 세 가지 하위 유형으로 나뉩니다. MZL의 발생률은 연령이 증가함에 따라 높아집니다. EMZL 환자의 진단 시 중앙 연령은 60세입니다. 그 특성은 주로 비진행성이며, 대부분이 발생 부위에 국한됩니다. 5년 전체 생존율과 10년 전체 생존율은 각각 88.7%와 81.4%이며, 중앙 전체 생존 기간은 13년입니다. SMZL 환자의 진단 시 중앙 연령은 65세입니다. 그 특성은 주로 비진행성이며, 25-30%의 환자가 공격적인 행동을 보입니다. 5년 전체 생존율과 10년 전체 생존율은 각각 79.7%와 57.9%이며, 중앙 전체 생존 기간은 9년입니다(공격적 유형 < 4년). NMZL 환자의 진단 시 중앙 연령은 일반적으로 50세에서 60세 사이입니다. 그 특성은 일반적으로 공격적입니다. 5년 전체 생존율과 10년 전체 생존율은 각각 76.5%와 62.8%이며, 중앙 전체 생존 기간은 8년입니다. MZL의 전체 생존 기간이 길지만, 환자들은 종종 재발하고 여러 번 재발할 수 있습니다. 따라서 MZL에 적절한 치료 전략을 선택하는 것이 특히 중요합니다.<\/p>

그 중 점막 관련 림프 조직 외결절 변연부(MALT) 림프종은 B세포에서 유래한 저등급 비호지킨 림프종입니다. 임상 경과는 비교적 비진행적이며, 종종 외결절 기관의 점막 관련 림프 조직에서 발생합니다. 안와 부속기 림프종(OAL)은 성인에서 가장 흔한 안와 부속기의 악성 종양으로, 모든 림프종의 1%에서 2%, 외결절 림프종의 8%를 차지합니다. MALT 림프종은 OAL의 가장 흔한 병리학적 유형입니다. 안와 부속기 MALT 림프종(OAML)은 아시아에서 OAL의 80%에서 98%, 서양 국가에서는 50%에서 78%를 차지합니다. OAML은 안와 부속기(눈꺼풀, 결막, 누선, 안와 등)를 침범하는 MALT 림프종입니다. 중국에서는 남성에서 발생률이 여성보다 높으며, 중앙 연령은 45세에서 60세입니다. 대부분의 병변은 안와 부속기의 국소 및 주변 조직만 침범하며, 일부 환자는 림프절 또는 원격 기관 침범이 있습니다. 임상 증상은 침범된 기관의 형태와 기능 손상으로, 질병 경과는 느립니다. 대부분의 환자는 예후가 좋습니다.<\/p>

대부분의 OAML 병변은 안와 부속기에 국한되며, 가장 자주 침범되는 부위는 안와(>40%)이고, 그 다음으로 결막(35%에서 40%), 눈꺼풀(10%에서 15%), 누선(≤10%)입니다. 국소 병변이 광범위할 경우 복합 병변이 발생할 수 있으며, 즉 안와 부속기의 여러 부위가 동시에 침범됩니다. 소수의 환자는 안와 부속기 외부의 조직과 기관 침범이 있습니다. 일측 침범이 더 흔하지만, 일부는 양측 침범을 보이기도 합니다. 대부분의 환자는 발열, 체중 감소, 야간 발한과 같은 B 증상이 없습니다. 병리학적 검사는 림프종 진단의 금표준입니다. OAML의 임상 증상과 영상 검사에서 명확한 특이 소견이 부족하기 때문에, 이 질환은 반드시 병리학적 검사를 통해 진단해야 합니다.<\/p>

OAML에 대한 실제 임상 연구는 중국 11개 센터의 694명의 OAML 환자를 포함했습니다. 그 중 229명의 환자는 수술 후 잔여 림프종 병변 또는 증상이 없어 OAML 진단 후 경과 관찰(W&W) 전략을 받았습니다. 총 160건(34.4%)이 24~36 그레이의 방사선 치료(RT)를 받았습니다. 187건(40.2%)이 R-CHOP, R-CVP, BR 또는 CHOP, CVP 등과 같은 면역요법 및 화학요법 요법을 받았습니다. 11명의 환자가 리툭시맙 치료를 받았습니다. 8명의 환자가 리툭시맙과 국소 안와 방사선 치료의 병합 치료를 받았습니다. 수술 후 강화 치료를 받은 455명의 환자에 대해 최적 반응이 평가되었습니다. 전체 반응율(ORR)은 94.5%였으며(완전 반응 237건, 부분 반응 193건 포함), 5명의 환자가 질병 진행을 보였습니다. 중앙 추적 관찰 기간은 731일(12-7443)이었으며, 총 142명의 환자가 질병 진행 또는 재발을 보였습니다(20.5%). 이 중 130건은 안와 내 재발, 12건(8.5%)은 안와 외 재발이었습니다. 오직 1명의 환자만이 DLBCL로의 조직학적 전환으로 정의되었습니다. 47명의 환자가 구제 RT 치료를 받았으며, 그 중 45명이 관해를 달성했습니다(95.7%). 완전 관해는 23건이었습니다. 18명의 환자가 사망했으며, 오직 3명의 환자만이 림프종 관련 사건으로 사망했습니다. 10년 전체 생존율은 95.5%였으며, 10년 림프종 특이 전체 생존율은 99.3%였습니다. RT를 받는 환자의 이상 사례로는 33건(20.6%)의 안구 건조증, 16건(10%)의 시력 저하, 2건(1.3%)의 백내장이 있었습니다. 이는 OAML에 대한 RT의 안전성이 여전히 더 개선되어야 함을 나타냅니다. 2025년 NCCN 지침도 안와 부위에 대해 먼저 저선량을 선택해야 하며, 24 Gy 대신 2회 분할로 4 Gy를 사용할 수 있다고 지적합니다. 이 극저선량 요법을 사용할 때는 방사선 종양 전문의와 안과 전문의의 정기적이고 신중한 추적 관찰(적절한 신체 검사 및 영상 검사 포함)이 중요합니다. 불완전 관해 또는 재발 환자에게는 확정 선량이 권장됩니다.<\/p>

BTK는 비수용체 티로신 단백질 TEC 계열에 속하며, B 림프구, 비만 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구 등에서 발현됩니다. 이는 B세포 항원 수신체(BCR) 신호 전달의 핵심 분자이며, 세포 주기 양성 조절 인자와 분화 사이토카인을 활성화하여 B세포 발달과 분화를 조절합니다. 또한 프로-사멸 및 항-사멸 단백질의 발현을 조절하여 B세포 생존과 증식을 조절합니다. BTK 억제제는 BCR 신호 전달 경로를 표적으로 하여 B세포 성숙과 활성화를 억제합니다.<\/p>

1차 치료 MZL에서 BTKi의 예비 탐색 결과는 고무적입니다. 아칼라브루티닙은 신세대 BTK 억제제로서, 다른 BTK 억제제에 비해 높은 선택성을 가집니다. 이전 연구에 따르면, 1 µM 농도에서 456개의 테스트된 키나제 중 BTK의 90% 이상을 억제하여, 지금까지 보고된 가장 높은 키나제 선택성을 가진 BTK 억제제입니다. 이상 반응은 주로 두통, 피로 등이며, 대부분 경미하고 전체 내약성이 좋습니다. 변연부 림프종 치료를 위한 아칼라브루티닙의 2상 임상 시험 결과를 바탕으로, 2023년 4월 21일, 새로운 BTK(Bruton 티로신 키나제) 억제제 아칼라브루티닙이 중국 국가의약품감독관리국(NMPA)에 의해 재발/난치성 변연부 림프종(MZL) 환자 치료에 승인되어, 중국에서 MZL 적응증을 가진 첫 번째이자 현재 유일한 소분자 표적 치료제가 되었습니다. 연구에 따르면, CD20 단일클론항체를 포함한 적어도 한 가지 치료를 받은 재발/난치성 MZL 환자에서, 아칼라브루티닙 단일 요법의 ORR은 57.8%, CRR은 12%, 중앙 DOR은 34.3개월이었습니다. 한 연구는 오렐라브루티닙과 초저선량 방사선 치료의 병합이 안와 부속기 외결절 변연부 B세포 림프종 치료에서의 효능과 안전성을 탐색했습니다. 총 21명의 OA-EMZL 환자가 포함되었으며, 그 중 3명의 환자는 양측 침범, 나머지 18명의 환자는 일측 침범이 있었습니다. 17명의 환자가 치료를 완료했으며, ORR은 100%(17/17), CR율은 94.1%(16/17)였습니다. 오렐라브루티닙 치료 중, 8명의 환자는 피부염, 안구 건조증, 결막염 또는 눈물 흘림과 같은 초기 독성 반응을 경험하지 않았습니다. 누선 절제술을 받은 한 환자는 악화된 안구 건조증 증상을 경험하지 않았습니다. 초저선량 방사선 치료와 오렐라브루티닙의 병합은 OAML 치료 효과를 향상시킬 뿐만 아니라 방사선 치료의 독성 반응을 현저히 감소시켜, 국소 OAML에 대한 새로운 치료 옵션을 제공합니다.<\/p>

방사선 치료가 OAML에서 널리 사용되고 상당한 효능을 달성했지만, 여전히 몇 가지 단점이 있습니다. 예를 들어, 전통적인 방사선 치료 선량은 상대적으로 높아 백내장, 안구 건조증, 각막염과 같은 일련의 안와 합병증을 초래할 수 있습니다. 이러한 합병증은 환자의 시각 기능에 영향을 미칠 뿐만 아니라 삶의 질에 상당한 부정적 영향을 미칩니다. 또한, 방사선 치료의 장기적 부작용은 치료 후 수년이 지나서 점차 나타날 수 있어 환자의 장기 추적 관찰과 관리 부담을 증가시킵니다. 따라서 OAML 환자를 위해 더 효율적이고 저독성 치료 옵션을 탐색하는 것은 가치 있는 과학적 및 임상적 시도입니다. 이를 위해, 본 연구는 오렐라브루티닙과 저선량 방사선 치료의 병합 및 오렐라브루티닙과 CD20 단일클론항체 리툭시맙의 병합이 OAML 치료에서의 효과를 탐색하여, OAML 환자에게 더 포괄적이고 효과적인 치료 옵션을 제공하고자 합니다.<\/p>