Орелабутиниб плюс низкодозная радиотерапия или ритуксимаб при MALT-лимфоме глазницы и придаточного аппарата глаза

Маргинальная зональная лимфома (MZL) является относительно распространенным типом В-клеточной неходжкинской лимфомы (B-NHL) с частотой заболеваемости, уступающей только диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL) и фолликулярной лимфоме (FL). В зависимости от различных клинических проявлений и патологических особенностей она подразделяется на три подтипа: лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), также известная как экстранодальная маргинальная зональная лимфома, нодальная маргинальная зональная лимфома (NMZL) и селезеночная маргинальная зональная лимфома (SMZL). Частота заболеваемости MZL увеличивается с возрастом. Медианный возраст на момент диагностики у пациентов с EMZL составляет 60 лет. Её характеристики в основном индолентные, и большинство случаев ограничено местом происхождения. 5-летняя общая выживаемость и 10-летняя общая выживаемость составляют 88,7% и 81,4% соответственно; медианный период общей выживаемости составляет 13 лет. Медианный возраст на момент диагностики у пациентов с SMZL составляет 65 лет. Её характеристики в основном индолентные, и у 25-30% пациентов наблюдается агрессивное поведение. 5-летняя общая выживаемость и 10-летняя общая выживаемость составляют 79,7% и 57,9% соответственно; медианный период общей выживаемости составляет 9 лет (агрессивный < 4 года). Медианный возраст на момент диагностики у пациентов с NMZL обычно составляет от 50 до 60 лет. Её характеристики обычно агрессивные. 5-летняя общая выживаемость и 10-летняя общая выживаемость составляют 76,5% и 62,8% соответственно; медианный период общей выживаемости составляет 8 лет. Хотя общий период выживаемости при MZL длительный, пациенты часто испытывают рецидивы и могут столкнуться с множественными рецидивами. Поэтому выбор подходящей стратегии лечения для MZL особенно важен.

Среди них лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек экстранодальной маргинальной зоны (MALT) является низкозлокачественной неходжкинской лимфомой, происходящей из В-клеток. Её клиническое течение относительно индолентное, и она часто возникает в лимфоидной ткани слизистых оболочек экстранодальных органов. Лимфома орбитальных придатков (OAL) является наиболее распространенной злокачественной опухолью орбитальных придатков у взрослых, составляя 1–2% всех лимфом и 8% экстранодальных лимфом. Лимфома MALT является наиболее распространенным патологическим типом OAL. MALT-лимфома орбитальных придатков (OAML) составляет 80–98% OAL в Азии и 50–78% в западных странах. OAML — это MALT-лимфома, поражающая орбитальные придатки (веки, конъюнктиву, слезные железы, орбиту и т.д.). В Китае заболеваемость выше у мужчин, чем у женщин, с медианным возрастом от 45 до 60 лет. Большинство поражений поражают только локальные и окружающие ткани орбитальных придатков, а у некоторых пациентов наблюдается поражение лимфатических узлов или отдаленных органов. Клинические проявления включают повреждение морфологии и функции пораженных органов, с медленным течением заболевания. У большинства пациентов прогноз благоприятный.

Большинство поражений OAML ограничены орбитальными придатками, при этом наиболее часто поражаемым местом является орбита (>40%), за ней следуют конъюнктива (35–40%), веки (10–15%) и слезные железы (≤10%). Когда локальные поражения обширны, могут возникать композитные поражения, то есть множественные участки орбитальных придатков поражаются одновременно; у небольшого числа пациентов наблюдается поражение тканей и органов за пределами орбитальных придатков. Чаще встречается одностороннее поражение, но у некоторых также наблюдается двустороннее поражение. У большинства пациентов отсутствуют В-симптомы, такие как лихорадка, потеря веса и ночная потливость. Патологическое исследование является золотым стандартом диагностики лимфомы. Из-за отсутствия явных специфических проявлений в клинических проявлениях и визуализационных исследованиях OAML это заболевание должно быть диагностировано с помощью патологического исследования.

Реальное исследование OAML включило 694 пациентов с OAML из 11 центров в Китае. Среди них 229 пациентов получили стратегию наблюдения и ожидания (W&W) после диагностики OAML из-за отсутствия остаточных лимфомных поражений или симптомов после операции. Всего 160 случаев (34,4%) получили лучевую терапию (RT) с дозой от 24 до 36 Грей. 187 случаев (40,2%) получили иммунотерапию и химиотерапевтические схемы, такие как R-CHOP, R-CVP, BR или CHOP, CVP и т.д. 11 пациентов получили лечение ритуксимабом. 8 пациентов получили комбинацию ритуксимаба и локальной офтальмологической лучевой терапии. Лучший ответ был оценен у 455 пациентов, получивших послеоперационную консолидирующую терапию. Общий показатель ответа (ORR) составил 94,5% (включая 237 случаев полного ответа и 193 случая частичного ответа), и у 5 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания. Медианное наблюдение составило 731 день (12–7443), и в общей сложности у 142 пациентов наблюдалось прогрессирование или рецидив заболевания (20,5%), включая 130 случаев внутриглазного рецидива и 12 случаев (8,5%) внеглазного рецидива. Только у 1 пациента была определена гистологическая трансформация в DLBCL. 47 пациентов получили спасательную лучевую терапию, из которых 45 достигли ремиссии (95,7%), включая 23 случая полной ремиссии. 18 пациентов умерли, и только 3 пациента умерли от событий, связанных с лимфомой. 10-летняя общая выживаемость составила 95,5%, а 10-летняя лимфома-специфическая общая выживаемость составила 99,3%. Нежелательные явления у пациентов, получавших RT, включали синдром сухого глаза у 33 случаев (20,6%), потерю зрения у 16 случаев (10%) и катаракту у 2 случаев (1,3%). Это указывает на то, что безопасность RT для OAML все еще нуждается в дальнейшем улучшении. Руководства NCCN 2025 года также указывают, что для области глаза следует сначала выбирать низкую дозу, и 4 Гр в двух фракциях могут использоваться в качестве альтернативы 24 Гр. При использовании этой экстремально низкодозовой схемы крайне важно регулярное и тщательное наблюдение у радиационных онкологов и офтальмологов (включая соответствующие физические обследования и визуализационные исследования). Для пациентов с неполной ремиссией или рецидивом рекомендуется окончательная доза.

BTK принадлежит к семейству нерецепторных тирозинкиназ TEC и экспрессируется в В-лимфоцитах, тучных клетках, макрофагах, моноцитах, нейтрофилах и т.д. Это ключевая молекула в сигнальном пути В-клеточного антигенного рецептора (BCR) и контролирует развитие и дифференцировку В-клеток, активируя позитивные регуляторы клеточного цикла и цитокины дифференцировки. Он также контролирует выживание и пролиферацию В-клеток, регулируя экспрессию проапоптотических и антиапоптотических белков. Ингибиторы BTK нацелены на сигнальный путь BCR, чтобы ингибировать созревание и активацию В-клеток.

Предварительные результаты исследования BTKi в первой линии MZL обнадеживают. Акалабрутиниб, как ингибитор BTK нового поколения, обладает высокой селективностью по сравнению с другими ингибиторами BTK. Предыдущие исследования показали, что при концентрации 1 мкМ он ингибирует более 90% BTK среди 456 протестированных киназ, что делает его ингибитором BTK с самой высокой киназной селективностью, о которой сообщалось на сегодняшний день. Нежелательные реакции в основном включают головную боль, усталость и т.д., в основном легкие, и общая переносимость хорошая. На основе результатов клинического исследования II фазы акалабрутиниба в лечении маргинальной зональной лимфомы, 21 апреля 2023 года новый ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона) акалабрутиниб был одобрен Национальным управлением медицинской продукции (NMPA) Китая для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной маргинальной зональной лимфомой (MZL), став первым и в настоящее время единственным малым молекулярным таргетным препаратом с показанием MZL в Китае. Исследование показало, что для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной MZL, которые получили по крайней мере одно лечение, включая моноклональные антитела CD20, ORR монотерапии акалабрутинибом составил 57,8%, CRR — 12%, а медианная DOR — 34,3 месяца. Исследование изучило эффективность и безопасность орелабрутиниба в комбинации с ультра-низкодозовой лучевой терапией в лечении экстранодальной маргинальной зональной В-клеточной лимфомы орбитальных придатков. Всего было включено 21 пациент с OA-EMZL, среди которых у 3 пациентов было двустороннее поражение, а у остальных 18 пациентов — одностороннее поражение. 17 пациентов завершили лечение, с ORR 100% (17/17) и частотой CR 94,1% (16/17). Во время лечения орелабрутинибом у 8 пациентов не наблюдалось ранних токсических реакций, таких как дерматит, сухость глаза, конъюнктивит или слезотечение. Один пациент, перенесший резекцию слезной железы, не испытывал усиления симптомов сухого глаза. Комбинация ультра-низкодозовой лучевой терапии и орелабрутиниба для OAML не только улучшила эффект лечения, но и значительно снизила токсические реакции лучевой терапии, предоставив новый вариант лечения для локализованного OAML.

Хотя лучевая терапия широко используется при OAML и достигла значительной эффективности, у нее все еще есть некоторые недостатки. Например, традиционная доза лучевой терапии относительно высока, что может привести к ряду глазных осложнений, таких как катаракта, сухость глаза и кератит. Эти осложнения не только влияют на зрительную функцию пациентов, но и оказывают значительное негативное влияние на их качество жизни. Кроме того, долгосрочные побочные эффекты лучевой терапии могут постепенно проявляться через несколько лет после лечения, увеличивая долгосрочное наблюдение и бремя управления для пациентов. Поэтому изучение более эффективных и низкотоксичных вариантов лечения для пациентов с OAML является ценной научной и клинической попыткой. Для этой цели данное исследование изучило комбинацию орелабрутиниба с низкодозовой лучевой терапией и орелабрутиниба с моноклональным антителом CD20 ритуксимабом в лечении OAML, чтобы предоставить более комплексные и эффективные варианты лечения для пациентов с OAML.