てんかんが脳幹アデノシン経路に及ぼす影響と、覚醒および呼吸反応性との関連 (BRAVE)
てんかんが脳幹アデノシン経路に及ぼす影響と覚醒および呼吸反応性との関連
過去25年間にわたり新規抗てんかん薬が継続的に開発されているにもかかわらず、てんかん患者の30％は薬剤耐性発作に苦しみ、認知機能障害、睡眠時呼吸障害、またはてんかん関連突然死（SUDEP）などのてんかん関連合併症のリスクにさらされています。 SUDEPは通常、睡眠中、夜間発作後に発生し、主に全般性強直間代発作（GCS）患者における発作後中枢性呼吸機能不全に起因し、呼吸機能不全と睡眠状態の相互作用がその病態生理に役割を果たす可能性を示唆しています。
SUDEP患者の剖検データでは、延髄の呼吸制御に関与する神経細胞集団の変化が示されました。 したがって、発作後呼吸機能不全の重症度を軽減することを目的とした薬理学的戦略は、SUDEPを予防する最も有望な方法の1つとして浮上しています。 しかし、これまでに有望な結果は報告されていません。
覚醒と睡眠を調節する複雑なネットワークと呼吸ネットワークの間の相互接続は多数あります。 これらには主に、化学感受性調節と覚醒系の関係が含まれ、特に脳幹におけるセロトニン（5HT）依存性の接続を通じて、窒息誘発性覚醒（すなわち、高CO2に対する覚醒）を確保します。 覚醒調節に関与する脳幹ネットワークの変化と呼吸機能不全との関連は、てんかん患者ではまだ特徴づけられていません。
5HTと同様に、アデノシンは睡眠と中枢性呼吸制御の調節に深く関与しています。
発作は一過性に細胞外アデノシンレベルを増加させます。 脳内でのアデノシンの生理的効果は、2種類のアデノシン受容体（ARs）、A1RsとA2ARsの活性化を介して媒介されます。 細胞外アデノシンは、A1R依存性の前脳基底核グルタミン酸作動性ニューロンの抑制を介して、またA2AR依存性の側坐核ニューロンの活性化を介して睡眠を促進します。 呼吸もA1RとA2ARによって抑制されます。 最も重要なことは、薬剤耐性てんかんがARsの皮質発現の長期的な変化と関連していることが示されています。 しかし、同様のてんかん関連のARs可塑性が脳幹で発生し、てんかんにおける慢性覚醒および呼吸機能不全に寄与するかどうかは、これまで調査されたことがありません。
中枢性呼吸制御、覚醒調節、脳幹アデノシンの間の密接な相互作用を考慮すると、BRAVE研究の主な仮説は、てんかんが呼吸調節および／または覚醒制御に関与する脳幹構造、特に高炭酸ガス条件下での呼吸調節に関与する脳幹構造におけるA1Rsの分布の変化をもたらす可能性があるということです。
この研究は、CERMEPのハイブリッド同時3T MRI-PETスキャナー（Siemens Biograph mMR）を使用して、臨床的呼吸特性評価、形態学的、機能的、代謝的イメージングを組み合わせています。 PETを解剖学的および機能的MRイメージングと組み合わせることで、受容体結合の非侵襲的in vivoマッピングと、高空間分解能での生理的課題に対する機能的神経評価を全脳で可能にします。
研究者はすでに呼吸中枢のfMRI研究を実施し、てんかん患者において、息止めfMRI中の活性化の減少を含む、呼吸の中枢制御に関与する脳幹領域における多くの機能的変化を示しています。 BRAVE研究は、この過去の研究で使用されたものと同じ呼吸パラダイムを使用します。
PETイメージングは、選択的A1R拮抗薬である[18F]CPFPXを使用して、A1Rに焦点を当てます。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sylvain RHEIMS, PUPH
- 電話番号：+33472357106
- メール：sylvain.rheims@chu-lyon.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Mathilde LECLERCQ, CP
- 電話番号：+33472355838
- メール：Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
研究場所
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Bron、フランス、69500
- Hospices Civils de Lyon
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コンタクト：
- Mathilde LECLERCQ, CP
- 電話番号：+33472355838
- メール：Mathilde.leclercq@chu-lyon.fr
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コンタクト：
- Sylvain RHEIMS, PH PH
- 電話番号：+33472357106
- メール：sylvain.rheims@chu-lyon.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
患者の場合
- 研究対象者から書面によるインフォームドコンセントが得られ、研究対象者が研究の要件を遵守できること
- 18歳から55歳まで
- 国際抗てんかん連盟が定義する部分てんかんまたは特発性全般てんかんの診断
- 国際抗てんかん連盟が定義する難治性てんかんの診断
- 過去18ヶ月間に焦点性から両側強直間代発作（FBTCS）が3回以上ある患者
- 妊娠可能な女性の場合、研究参加期間中に有効な避妊法を使用すること
健常ボランティアの場合
- 研究対象者から書面によるインフォームドコンセントが得られ、研究対象者が研究の要件を遵守できること
- 18歳から55歳まで
- 妊娠可能な女性の場合、研究参加期間中に有効な避妊法を使用すること
除外基準：
患者の場合
- 進行中または慢性の呼吸不全および/または心不全
- 閉塞性睡眠時無呼吸症候群
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬による継続治療
- MRI禁忌（金属元素の存在、閉所恐怖症）
- 迷走神経刺激療法または脳深部刺激療法を受けている患者
- V0時点の申告に基づく妊娠中の女性、分娩中の女性、授乳中の女性
- 精神科の治療を受けている者
- 司法または行政の決定により自由を奪われている者
- 法的保護措置（後見、保佐）の対象となる成人
- 社会保障制度に加入していない者、または同様の制度の受益者
- 該当する場合、V2時点の尿中妊娠検査が陽性
- [18F]-CPFPXに対する過敏症
健常ボランティアの場合
- てんかんの既往歴
- 進行中または慢性の呼吸不全および/または心不全
- 閉塞性睡眠時無呼吸症候群
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬による継続治療
- MRI禁忌（金属元素の存在、閉所恐怖症）
- V0時点の申告に基づく妊娠中の女性、分娩中の女性、授乳中の女性
- 精神科の治療を受けている者
- 司法または行政の決定により自由を奪われている者
- 法的保護措置（後見、保佐）の対象となる成人
- 社会保障制度に加入していない者、または同様の制度の受益者
- 該当する場合、V2時点の尿中妊娠検査が陽性
- [18F]-CPFPXに対する過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：薬剤耐性てんかん患者
国際抗てんかん連盟によって定義される、難治性局在関連てんかんまたは難治性特発性全般てんかんの診断。 以下の手順が研究の一部として実施されます：
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健康な患者／被験者は、マウスピースと鼻クリップを使用し、呼吸のさまざまなパラメータを測定する気密シールされた袋を備えた装置を通して口で呼吸します。
テストの開始時、健康な患者／被験者は周囲の空気を呼吸し、その呼吸が測定されます。
その後、数分後に、健康な患者／被験者は袋に接続され、閉鎖回路で呼吸します。
これにより、吸入空気中の二酸化炭素（CO2）が徐々に増加します。
この間、呼吸パラメータが測定され、各呼吸ごとにガス交換が研究されます。
テストは、終末呼気二酸化炭素分圧（PetCO2）が60 mmHgに達したとき、または不耐性が生じた場合に停止します。
PET/MRIの取得は、放射性トレーサーの注入から合計120分間、3つの部分に分けて行われます。
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実験的：健康な被験者
健康な被験者の選択は、年齢と性別の一致を確保するために行われます。 以下の手順が研究の一部として実施されます：
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健康な患者／被験者は、マウスピースと鼻クリップを使用し、呼吸のさまざまなパラメータを測定する気密シールされた袋を備えた装置を通して口で呼吸します。
テストの開始時、健康な患者／被験者は周囲の空気を呼吸し、その呼吸が測定されます。
その後、数分後に、健康な患者／被験者は袋に接続され、閉鎖回路で呼吸します。
これにより、吸入空気中の二酸化炭素（CO2）が徐々に増加します。
この間、呼吸パラメータが測定され、各呼吸ごとにガス交換が研究されます。
テストは、終末呼気二酸化炭素分圧（PetCO2）が60 mmHgに達したとき、または不耐性が生じた場合に停止します。
PET/MRIの取得は、放射性トレーサーの注入から合計120分間、3つの部分に分けて行われます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬剤耐性てんかん患者における高炭酸ガス状態下の呼吸調節に関与する脳幹構造の[18F]-CPFPX BPNDと健常被験者のそれとの比較
時間枠：投与後90分間にわたってエミッションが取得されます
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すべての解析は、BH中のBOLD活性化が認められる脳幹領域として定義される関心領域（ROI）に対して実施されます。 正規化・平滑化された画像において、ANCOVA（共分散分析）を実施し、年齢、性別、および全体的な非置換性結合能（BPND）を無視すべき共変量として考慮します。 統計的パラメトリックマップ（SPM(t)）は、各患者に対して2つのコントラスト（薬剤耐性てんかん患者-健常被験者および健常被験者-薬剤耐性てんかん患者）について、ボクセルレベルでP<0.001（未補正）の閾値を用いて算出されます。クラスタレベルでは、100ボクセル（2mm×2mm×2mm）の範囲閾値が適用されます。 |
投与後90分間にわたってエミッションが取得されます
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬剤耐性てんかん患者における高炭酸ガス条件下での呼吸調節に関与する皮質構造の[18F]-CPFPX BPNDと健常被験者のそれとの比較
時間枠：注射後90分間にわたってエミッションが取得されます
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すべての解析は、BH中のBOLD活性化が見られる皮質領域として定義される関心領域（ROI）で実施されます。 正規化・平滑化された画像において、ANCOVA（共分散分析）を実施し、年齢、性別、全体的非置換性結合能（BPND）を無関係な共変量として考慮します。 統計的パラメトリックマップ（SPM(t)）は、各患者について2つの対比（薬剤耐性てんかん患者-健常被験者および健常被験者-薬剤耐性てんかん患者）について、ボクセルレベルでP<0.001（未補正）の閾値で算出されます。クラスターレベルでは、100ボクセル（2mm×2mm×2mm）の範囲閾値が適用されます。 |
注射後90分間にわたってエミッションが取得されます
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薬剤耐性てんかん患者および健常者における高炭酸ガス条件下での呼吸調節に関与する脳幹構造における[18F]-CPFPX BPNDとHCVR勾配との関係の評価
時間枠：投与後90分間にわたって排出が取得されます
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HCVRは、PETCO2の増加によって引き起こされる分時換気量（VE）の増加を測定します。
HCVRの傾斜（L/分/mmHgで表される）は、VEとPETCO2の線形回帰から計算されます。
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投与後90分間にわたって排出が取得されます
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薬剤耐性てんかん患者と健康被験者におけるHCVR勾配の比較
時間枠：組み入れから15日目から60日目までの高炭酸ガス負荷試験中に測定されます
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HCVRは、PETCO2の増加によって誘発される分時換気量（VE）の増加を測定します。
HCVR勾配（L/分/mmHgで表される）は、VEとPETCO2の線形回帰から計算されます
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組み入れから15日目から60日目までの高炭酸ガス負荷試験中に測定されます
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薬剤耐性てんかん患者および健康被験者におけるBH中のBOLD活性化パターンとHCVR勾配の関係の評価
時間枠：fMRI撮像中（30分間）に測定されます
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HCVR勾配と関心領域（ROI）におけるBOLD信号の平均％変化との関係。ROIは、息止め中にBOLD活性化を示す脳幹または皮質領域として定義される。
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fMRI撮像中（30分間）に測定されます
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薬剤耐性てんかん患者と健常者のMRIにおける脳幹領域体積の比較
時間枠：構造的MRIプロトコル中に測定され、10分間の解剖学的イメージングが含まれます
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各被験者の灰白質と白質の体積を組み合わせて全脳体積を推定し、これをその後の統計モデリングにおける共変量として使用します。
SPMにおける群間比較（患者群対健常者群）には、年齢、性別、全脳体積を共変量として2標本t検定を使用します。
報告されるP値は、家族ごとの誤り率（FWER）で補正されます（最大クラスターでP < .05）。
VBMとHCVR勾配の関係の分析には、年齢、性別、全脳体積を共変量としたピアソンの相関を使用します。
報告されるP値は、家族ごとの誤り率（FWER）で補正されます（最大クラスターでP < .05）。
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構造的MRIプロトコル中に測定され、10分間の解剖学的イメージングが含まれます
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薬剤耐性てんかん患者および健康な被験者における脳幹領域容積とHCVR勾配の関係の評価
時間枠：構造的MRIプロトコル中に測定され、10分間の解剖学的イメージングを含みます
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VBMとHCVR傾斜の関係の分析には、年齢、性別、総脳容積を共変量としたピアソンの相関を用います。
報告されるP値は、家族ワイド誤差率（FWER）補正済み（最大クラスターでP < .05）となります。 |
構造的MRIプロトコル中に測定され、10分間の解剖学的イメージングを含みます
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カフェインの平均1日摂取量（mg/日）と脳幹および皮質構造における[18F]-CPFPX BPNDとの関係を評価する
時間枠：投与後90分間にわたってエミッションが取得されます
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すべての分析は、BH中のBOLD活性化が認められる脳幹および皮質領域として定義される関心領域（ROI）で実施されます。 年齢、性別、および全体的非置換性結合能（BPND）を共変量としたピアソン相関 |
投与後90分間にわたってエミッションが取得されます
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Sylvain RHEIMS, PUPH、Hospices Civils de Lyon
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
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最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
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QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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